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La soppressione immune specifica piombo alla malattia severa COVID-19

Un nuovo studio ha pubblicato online sul medRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel maggio 2020 riferisce che i cambiamenti specifici nel modo il sistema immunitario umano risponde a COVID-19 determinano se la persona sviluppa la malattia moderata o severa.

Novello questa immagine del microscopio elettronico a scansione di Coronavirus SARS-CoV-2 mostra SARS-CoV-2 (giallo) - anche conosciuto come 2019-nCoV, il virus che causa COVID-19-isolated da un paziente negli Stati Uniti, emergente dalla superficie delle celle (blu/rosa) coltivate in laboratorio. L
Novello questa immagine del microscopio elettronico a scansione di Coronavirus SARS-CoV-2 mostra SARS-CoV-2 (giallo) - anche conosciuto come 2019-nCoV, il virus che causa COVID-19-isolated da un paziente negli Stati Uniti, emergente dalla superficie delle celle (blu/rosa) coltivate in laboratorio. L'immagine ha catturato e colorized ai laboratori della montagna rocciosa di NIAID (RML) a Hamilton, Montana. Credito: NIAID

La pandemia COVID-19 ha pregiudicato la maggior parte delle regioni abitate in del mondo, comunque nelle misure varianti. Ha richiesto le durate sopra di un decime di quelle influenzate, in alcune regioni, con lo sviluppo di una disfunzione severa ed acuta dell'multi-organo in cui l'emergenza respiratoria severa acuta è prominente. Questa sindrome del spesso terminale si presenta in fino a 8% di tutti i casi.

Il meccanismo da cui l'arresto respiratorio di cause del virus anche ora è in gran parte indeterminato, che ha limitato lo sviluppo delle terapie e dei piani di gestione adeguati.

Molti scienziati ritengono che la sindrome della tempesta di citochina sia alla root dell'arresto respiratorio di COVID-19-linked. Ciò è basata sulla secrezione di un ad alto livello delle citochine pro-infiammatorie, inducendo le celle infiammatorie ad essere reclutato ed il danno di tessuto per accadere nel polmone. Le citochine probabilmente elevate nei polmoni includono IL-2, IL-7, IL-10, GCSF, IP-10, MCP-1, MIP-1α e TNFα.

Questi dati sono venuto da un piccolo studio che confronta alcuni pazienti COVID-19 in unità di cure intensive (ICU) ad altri che avessero malattia meno severa. Tuttavia, una comprensione profonda dell'ambiente infiammatorio è essenziale per capire correttamente come le citochine contribuiscono alla severità della malattia.

l'arresto respiratorio acuto in relazione con l'influenza è egualmente probabilmente dovuto elevato significativamente a livello di infiammazione e delle citochine, ammontando a tempesta di citochina. Lo studio corrente è puntato su che raggiunge un confronto della risposta infiammatoria in un gruppo di pazienti severamente malati di influenza esaminati nel 2019-2020, con quelli che accadono in COVID-19 severo.

Come lo studio è stato fatto

Il numero dei pazienti di COVID-19-positive esaminati dalla PCR era 79, con il gruppo di confronto che è 26 pazienti di influenza che sono stati reclutati nei 15 mesi appena prima l'epidemia COVID-19 nella regione di St. Louis. Il gruppo posteriore era contrassegnato più vecchio del primo o dei comandi.

Fra i pazienti COVID-19, 27% è morto in ospedale contro 8% dei pazienti di influenza. Il numero delle malattie preesistenti come il diabete e la malattia cardiovascolare era comparabile in entrambi i gruppi.

Riduzione dei conteggi delle cellule

Sia COVID-19 che i pazienti di influenza grossolanamente avevano diminuito i numeri di tutti i tipi sia celle di T di CD4 che di CD8 e linfociti B CD19. Queste tre popolazioni comprendono generalmente la maggior parte le celle mononucleari di sangue periferico (PBMCs). Il numero delle celle di T attivate CD4 era più basso nei pazienti di influenza, mentre i numeri del monocito sono stati diminuiti significativamente in COVID-19, ma un tipo è stato elevato nell'influenza acuta. Tuttavia, il numero dei plasmablasts nella circolazione sanguigna era molto più alto nel gruppo COVID-19.

Espressione irregolare di citochina

L'espressione di citochina in COVID-19 è stata veduta in due moduli distinti: in un gruppo, molto la minoranza, 3 di 79 pazienti ha avuta infiammazione estrema, con oltre 17/35 di citochine misurate nello studio presente molto agli alti livelli. Ciò è praticamente la definizione di una tempesta di citochina.

D'altra parte, i pazienti restanti COVID-19 hanno avuti livelli più bassi per 28/35 di citochine, compreso IL-9 e GM-CSF. Quelli che erano significativamente più alti nel gruppo COVID-19 erano IL-6 e IL-8. Cioè la maggior parte dei pazienti con COVID-19 hanno mostrato un livello più basso di infiammazione eccetto per determinate citochine.

L'esistenza dei cluster delle citochine, che possono essere rintracciate agli eventi priori in anamnesi della persona, quale infezione virale di herpes, può confondere i cambiamenti nei livelli di citochina. Per sormontare questo, i ricercatori hanno usato l'informatica modulare per organizzare le citochine nei cluster che sono regolamentati simultaneamente. Ciò contribuita per generare una maschera più accurata dell'espressione condizione-collegata di ogni citochina.

Fra questi cluster, due moduli, designati modulo 1 e modulo 2, erano interessanti poichè i loro livelli sono caduto mentre il rischio di infezione COVID-19 è aumentato. L'individuazione inattesa qui è che il modulo 2 contiene sia IL-6 che IL-8, che sono trovati spesso per essere aumentati di pazienti severamente malati COVID-19. Nello studio corrente, erano presenti ai livelli elevati nei pazienti COVID-19 confrontati al gruppo di influenza.

Ciò nonostante, come componente del modulo, nessuni di questi hanno mostrato l'associazione significativa con COVID-19.

Soppressione mirata a di alcune citochine infiammatorie

Il modello analitico suggerisce che il più alta infiammazione sia più tipicamente una parte di influenza, mentre COVID-19 realmente è definito tramite poca infiammazione. Secondariamente, costante un di più alto livello dell'espressione era probabile con i livelli elevati di infiammazione nell'influenza, a differenza dell'aumento selettivo in determinati prodotti chimici infiammatori veduti con COVID-19, con un livello più basso di infiammazione.

Un'analisi più dettagliata ha indicato che entrambi i moduli 1 e 2 sono stati collegati alla malattia severa sia nell'influenza che in COVID-19, piombo alla morte o alla ventilazione meccanica. Le più forti associazioni erano con i livelli elevati IL1-RA e IL-6, che hanno aumentato le probabilità di un risultato avverso da circa quadruplo, in entrambi i gruppi e nel gruppo COVID-19 da solo.

Gli scienziati osservano questo come indicazione dell'induzione di queste vie infiammatorie specifiche nei pazienti più severi COVID-19, anche mentre il livello globale di infiammazione è più basso in questi pazienti.

Vie immuni specifiche in COVID-19 contro influenza

Il punto seguente era di capire i reticoli della trascrizione in pazienti COVID-19 con arresto respiratorio in modo che i ricercatori potessero scoprire il segnale regolatore primario che ha deciso quale modo la risposta immunitaria capo. Ciò era perché l'attivazione immune provoca spesso l'immunosoppressione in conseguenza di feedback negativo.

Usando quasi 30.000 celle da 3 pazienti con COVID-19, 3 con influenza ed un controllo, i ricercatori hanno identificato 22 cluster supposti delle molecole della trascrizione. Questi sono stati classificati nei gruppi importanti delle cellule, che poi sono stati studiati per le differenze in qualsiasi circostanza.

Hanno trovato che parecchie vie immuni, come le vie di IFN-gamma e dell'IFN-alfa, specificamente sono state espresse ai livelli elevati fra le celle paziente-derivate influenza, compreso i linfociti B, le celle CD8, Tregs ed alcuni tipi di macrofagi e di monociti. D'altra parte, le vie che sono comprese nel metabolismo e nella proliferazione delle celle sono vedute per essere espresse altamente in celle dai pazienti COVID-19.

Cioè le celle immuni e le vie trovate ai livelli elevati in pazienti COVID-19 variano ampiamente da quelle nei pazienti di influenza. Il fenotipo molto più comune della variazione immune in pazienti COVID-19 è stato definito “immunosoppressione mirata a„ da questi lavoratori.

Ciò ha consistito molto degli alti livelli di IL-6 e di IL-8, accoppiati con altrimenti costante un a livello più basso di infiammazione e di un livello quasi zero di risposta interferone-mediata. Le riduzioni globali in cella numerano, particolarmente in monociti ma anche i linfociti, con un più alto numero dei plasmablasts, è egualmente caratteristici. Gli ultimi possono riflettere l'abbondanza e la persistenza virali nel host.

Cortisol e IL-6

L'immunosoppressione interferone-specifica è significativa in quella IFN-gamma è molto importante da produrre l'effettore che le risposte digitano la I, che può provocare l'attività antivirale bassa. I ricercatori egualmente suppongono che questa immunosoppressione irregolare potrebbe essere dovuto eccessiva produzione del cortisol.

IL-6 è conosciuto per amplificare i livelli del cortisol via una serie di meccanismi. Secondariamente, in COVID-19, il virus può diminuire ACE2 i livelli, livelli aumentanti dell'angiotensina II, che a sua volta aumenta IL-6 e la produzione del cortisol.

Per concludere, i glucocorticoids (GCs) sono prodotti ad un'più alta tariffa o alle celle diventano più sensibili a loro dopo l'infezione con questo virus. Quindi, i ricercatori riassumono le implicazioni del loro studio epico: “Questi dati suggeriscono insieme un'amplificazione di reazione della segnalazione di GASCROMATOGRAFIA e di IL-6, accoppiata con una soppressione profonda di altre funzioni immuni potenzialmente protettive con dal il apoptosis indotto da gascromatografia e una soppressione delle vie antivirali chiave. Il GCs può anche determinare altri fenotipi patologici, compreso disfunzione di coagulazione, coerente con le manifestazioni severe di COVID-19.„

Ciò potrebbe contribuire a utilizzare gli stampi specifici IL-6 e gli inibitori di GASCROMATOGRAFIA nella maggior parte dei pazienti COVID-19 che mostreranno questo fenotipo immune, per raggiungere una più riduzione costante ed utile dell'infiammazione.

Avviso *Important

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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