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A supressão imune específica conduz à doença COVID-19 severa

Um estudo novo publicou em linha no medRxiv* do server da pré-impressão relata em maio de 2020 que as mudanças específicas na maneira o sistema imunitário humano respondem a COVID-19 determinam se o indivíduo desenvolve a doença moderado ou severa.

Novo imagem do microscópio de elétron da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 esta mostra SARS-CoV-2 (amarelo) - igualmente conhecido como 2019-nCoV, o vírus que causa COVID-19-isolated de um paciente nos E.U., emergindo da superfície das pilhas (azuis/rosa) cultivadas no laboratório. A imagem capturou e colorized em laboratórios da montanha rochosa de NIAID em Hamilton, Montana. Crédito: NIAID
Novo imagem do microscópio de elétron da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 esta mostra SARS-CoV-2 (amarelo) - igualmente conhecido como 2019-nCoV, o vírus que causa COVID-19-isolated de um paciente nos E.U., emergindo da superfície das pilhas (azuis/rosa) cultivadas no laboratório. A imagem capturou e colorized em laboratórios da montanha rochosa de NIAID (RML) em Hamilton, Montana. Crédito: NIAID

A pandemia COVID-19 afectou a maioria das regiões habitadas do mundo, embora às extensões de variação. Tomou as vidas sobre de um décimas daquelas afetadas, em algumas regiões, com a revelação de uma deficiência orgânica severa e aguda do multi-órgão em que a aflição respiratória severa aguda é proeminente. Esta síndrome do frequentemente-terminal ocorre em até 8% de todos os casos.

O mecanismo por que o vírus causa a falha respiratória é pela maior parte indeterminado mesmo agora, que limitou a revelação de terapias e de planos de gestão apropriados.

Muitos cientistas pensam que a síndrome da tempestade do cytokine está na raiz da falha respiratória de COVID-19-linked. Isto é baseado na secreção de um nível elevado de cytokines pro-inflamatórios, fazendo com que as pilhas inflamatórios sejam recrutados e dano de tecido para ocorrer no pulmão. Os cytokines provavelmente elevados nos pulmões incluem IL-2, IL-7, IL-10, GCSF, IP-10, MCP-1, MIP-1α, e TNFα.

Estes dados vieram de um estudo pequeno que compara alguns pacientes COVID-19 nas unidades de cuidados intensivos (ICU) a outro que teve a doença menos severa. Contudo, uma compreensão profunda do ambiente inflamatório é essencial compreender correctamente como os cytokines contribuem à severidade da doença.

a falha respiratória aguda Gripe-relacionada é igualmente provavelmente devido a um nível significativamente elevado de inflamação e de cytokines, atingindo uma tempestade do cytokine. O estudo actual é visado que consegue uma comparação da resposta inflamatório em um grupo de pacientes severamente doentes da gripe testados em 2019-2020, com os aqueles que ocorrem em COVID-19 severo.

Como o estudo foi feito

O número de pacientes de COVID-19-positive testados pelo PCR era 79, com o grupo da comparação que é 26 pacientes da gripe que foram recrutados nos 15 meses imediatamente antes da epidemia COVID-19 na região de St Louis. O último grupo era marcada mais velho do que o primeiro ou os controles.

Entre os pacientes COVID-19, 27% morreu no hospital contra 8% dos pacientes da gripe. O número de doenças pre-existentes como o diabetes e a doença cardiovascular era comparável em ambos os grupos.

Redução em contagens de pilha

COVID-19 e os pacientes da gripe tinham reduzido bruta números de todos os tipos pilhas de T de CD4 e de CD8 e pilhas de B CD19. Estas três populações compreendem geralmente a maioria das pilhas mononuclear do sangue periférico (PBMCs). O número de pilhas de T CD4 ativadas era mais baixo em pacientes da gripe, visto que os números do monocyte foram reduzidos significativamente em COVID-19, mas um tipo era elevado na gripe aguda. Contudo, o número de plasmablasts na circulação sanguínea era muito mais alto no grupo COVID-19.

Expressão desigual do Cytokine

A expressão do Cytokine em COVID-19 foi considerada em dois formulários distintos: em um grupo, muito a minoria, 3 de 79 pacientes teve a inflamação extrema, com sobre o 17/35 dos cytokines medidos no estudo actual muito em níveis elevados. Esta é praticamente a definição de uma tempestade do cytokine.

Por outro lado, os pacientes COVID-19 restantes tiveram níveis inferiores para 28/35 dos cytokines, incluindo IL-9 e GM-CSF. Aqueles que eram significativamente mais altos no grupo COVID-19 eram IL-6 e IL-8. Ou seja a maioria de pacientes com COVID-19 mostraram um nível inferior da inflamação exceto com certeza cytokines.

A existência dos conjuntos de cytokines, que podem ser seguidos aos eventos prévios na história médica do indivíduo, tal como a infecção do vírus de herpes, pode confundir as mudanças em níveis do cytokine. Para superar isto, os pesquisadores usaram a informática modular para organizar cytokines nos conjuntos que são regulados simultaneamente. Isto ajudado a gerar uma imagem mais exacta da expressão condição-ligada de cada cytokine.

Entre estes conjuntos, dois módulos, designados o módulo 1 e o módulo 2, eram interessantes porque seus níveis deixaram cair enquanto o risco da infecção COVID-19 aumentou. Encontrar inesperado aqui é que o módulo 2 contem IL-6 e IL-8, que são encontrados frequentemente para ser aumentados nos pacientes COVID-19 severamente doentes. No estudo actual, estaram presente a níveis mais altos nos pacientes COVID-19 comparados à coorte da gripe.

Todavia, como parte do módulo, nenhuma destes mostrou a associação significativa com COVID-19.

Supressão visada de algum Cytokines inflamatório

O modelo analítico sugere que uma inflamação mais alta seja mais caracterìstica uma parte da gripe, quando COVID-19 for definido realmente por pouca inflamação. Em segundo lugar, um uniformemente de mais alto nível da expressão era provável com níveis mais altos de inflamação na gripe, ao contrário da elevação selectiva em determinados produtos químicos inflamatórios vistos com COVID-19, junto com um nível inferior da inflamação.

Uma análise mais detalhada mostrou que ambos os módulos 1 e 2 estiveram ligados à doença severa na gripe e no COVID-19, conduzindo à morte ou à ventilação mecânica. As associações as mais fortes eram com níveis IL1-RA e IL-6 altos, que aumentaram as probabilidades de um resultado adverso por aproximadamente 4 se dobram, em ambos os grupos e na coorte COVID-19 apenas.

Os cientistas vêem este como a indicação da indução destes caminhos inflamatórios específicos nos pacientes COVID-19 os mais severos, mesmo quando o nível total de inflamação for mais baixo nestes pacientes.

Caminhos imunes específicos em COVID-19 contra a gripe

O passo seguinte era compreender os testes padrões da transcrição nos pacientes COVID-19 com falha respiratória de modo que os investigador pudessem descobrir o sinal regulador preliminar que decidiu que maneira a resposta imune foi dirigida. Isto era porque a activação imune conduz frequentemente ao immunosuppression em consequência da reacção negativa.

Usando quase 30.000 pilhas de 3 pacientes com COVID-19, 3 com gripe, e um controle, os pesquisadores identificaram 22 conjuntos supor de moléculas da transcrição. Estes foram classificados nos grupos principais da pilha, que foram estudados então para diferenças em uma ou outra circunstância.

Encontraram que diversos caminhos imunes, como caminhos do IFN-alfa e da IFN-gama, estiveram expressados especificamente a níveis mais altos entre as pilhas paciente-derivadas gripe, incluindo pilhas de B, pilhas CD8, Tregs, e alguns tipos de macrófagos e de monocytes. Por outro lado, os caminhos que são envolvidos no metabolismo e na proliferação das pilhas são considerados para ser expressados altamente nas pilhas dos pacientes COVID-19.

Ou seja as pilhas imunes e os caminhos encontrados a níveis mais altos nos pacientes COVID-19 variam extensamente daquelas em pacientes da gripe. O fenótipo distante mais comum da variação imune nos pacientes COVID-19 foi denominado “immunosuppression visado” por estes trabalhadores.

Isto consistiu muito nos níveis elevados de IL-6 e de IL-8, acoplados com de outra maneira uniformemente um nível inferior da inflamação e um nível quase zero de resposta interferona-negociada. As reduções totais na pilha numeram, especialmente nos monocytes mas igualmente os linfócitos, com um número mais alto de plasmablasts, são igualmente característicos. Os últimos podem reflectir a abundância viral e a persistência no anfitrião.

Cortisol e IL-6

O immunosuppression interferona-específico é significativo nessa IFN-gama é muito importante produzir o effector que as respostas dactilografam I, que pode conduzir à baixa actividade antivirosa. Os pesquisadores igualmente supor que este immunosuppression desigual poderia ser devido à produção excessiva do cortisol.

IL-6 é sabido para impulsionar níveis do cortisol através de um número de mecanismos. Em segundo lugar, em COVID-19, o vírus pode reduzir ACE2 os níveis, níveis crescentes do angiotensin II, que aumenta por sua vez IL-6 e produção do cortisol.

Finalmente, os glucocorticoids (GCs) são produzidos em uma taxa mais alta ou nas pilhas tornam-se mais sensíveis a eles após a infecção com este vírus. Assim, os pesquisadores resumem as implicações de seu estudo épico: “Junto estes dados sugerem uma amplificação da reacção da sinalização de IL-6 e de GC, emparelhada com uma supressão profunda de outras funções imunes potencial protectoras com o apoptosis GC-induzido e a supressão dos caminhos antivirosos chaves. O GCs pode igualmente conduzir outros fenótipos patológicos, incluindo a deficiência orgânica de coagulação, consistente com as manifestações severas de COVID-19.”

Isto poderia ajudar a usar os construtores IL-6 e inibidores específicos do GC na maioria de pacientes COVID-19 que mostrarão este fenótipo imune, para conseguir mais redução uniforme e benéfica na inflamação.

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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