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La supresión inmune específica lleva a la enfermedad severa COVID-19

Un nuevo estudio publicó en línea en el medRxiv* del servidor de la prueba preliminar denuncia en mayo de 2020 que los cambios específicos en la manera el sistema inmune humano responden a COVID-19 determinan si el individuo desarrolla enfermedad moderada o severa.

Nuevo esta imagen del microscopio electrónico de exploración de Coronavirus SARS-CoV-2 muestra SARS-CoV-2 (amarillo) - también conocido como 2019-nCoV, el virus que causa COVID-19-isolated de un paciente en los E.E.U.U., emergiendo de la superficie de las células (azules/festonear) cultivadas en el laboratorio. La imagen capturó y colorized en los laboratorios de la montaña rocosa de NIAID en Hamilton, Montana. Haber: NIAID
Nuevo esta imagen del microscopio electrónico de exploración de Coronavirus SARS-CoV-2 muestra SARS-CoV-2 (amarillo) - también conocido como 2019-nCoV, el virus que causa COVID-19-isolated de un paciente en los E.E.U.U., emergiendo de la superficie de las células (azules/festonear) cultivadas en el laboratorio. La imagen capturó y colorized en los laboratorios de la montaña rocosa de NIAID (RML) en Hamilton, Montana. Haber: NIAID

El pandémico COVID-19 ha afectado la mayor parte de a las regiones habitadas del mundo, aunque a los fragmentos diversos. Ha tardado las vidas sobre de un décimas de ésos afectados, en algunas regiones, con el revelado de una disfunción severa y aguda del multi-órgano en la cual la señal de socorro respiratoria severa aguda es prominente. Este síndrome de la a menudo-terminal ocurre en el hasta 8% de todos los casos.

El mecanismo por el cual el virus causa falla respiratoria es en gran parte indeterminado incluso ahora, que ha limitado el revelado de terapias y de planes de gestión apropiados.

Muchos científicos piensan que el síndrome de la tormenta del cytokine está en la raíz de la falla respiratoria de COVID-19-linked. Esto se basa en la secreción de un de alto nivel de cytokines favorable-inflamatorios, haciendo las células inflamatorias ser reclutado y daño tisular para ocurrir en el pulmón. Los cytokines probablemente elevados en los pulmones incluyen IL-2, IL-7, IL-10, GCSF, IP-10, MCP-1, MIP-1α, y TNFα.

Estos datos vinieron de un pequeño estudio que comparaba a algunos pacientes COVID-19 en Unidades de Cuidados Intensivos (ICU) a otros que tenían enfermedad menos severa. Sin embargo, una comprensión profunda del entorno inflamatorio es esencial entender correctamente cómo los cytokines contribuyen a la severidad de la enfermedad.

la falla respiratoria aguda Gripe-relacionada es también probablemente debido a elevada importante llano de la inflamación y de cytokines, ascendiendo a una tormenta del cytokine. El estudio actual se dirige que logra una comparación de la reacción inflamatoria en un grupo de pacientes seriamente enfermos de la gripe probados en 2019-2020, con ésos ocurriendo en COVID-19 severo.

Cómo el estudio fue hecho

El número de pacientes de COVID-19-positive probados por la polimerización en cadena era 79, con el grupo de la comparación siendo 26 pacientes de la gripe que fueron reclutados en los 15 meses momentos antes de la epidemia COVID-19 en la región de St. Louis. El último grupo era marcado más viejo que el primer o los mandos.

Entre los pacientes COVID-19, el 27% murieron en hospital comparado con el 8% de los pacientes de la gripe. El número de enfermedades preexistentes como la diabetes y la enfermedad cardiovascular era comparable en ambos grupos.

Reducción en recuentos celulares

COVID-19 y los pacientes de la gripe habían reducido grueso números de todos los tipos las células de T de CD4 y de CD8 y las células de B CD19. Estas tres poblaciones comprenden generalmente la mayor parte de las células mononucleares de la sangre periférica (PBMCs). El número de células de T activadas CD4 era más inferior en pacientes de la gripe, mientras que los números del monocito fueron reducidos importante en COVID-19, pero un tipo fue elevado en gripe aguda. Sin embargo, el número de plasmablasts en la circulación sanguínea era mucho más alto en el grupo COVID-19.

Expresión irregular del Cytokine

La expresión del Cytokine en COVID-19 fue considerada en dos formas distintas: en un grupo, mucho la minoría, 3 de 79 pacientes tenía inflamación extrema, con sobre 17/35 de los cytokines medidos en el estudio presente en mismo los niveles. Ésta es prácticamente la definición de una tormenta del cytokine.

Por otra parte, los pacientes restantes COVID-19 tenían niveles inferiores para 28/35 de los cytokines, incluyendo IL-9 y GM-CSF. Los que eran importante más altos en el grupo COVID-19 eran IL-6 e IL-8. Es decir la mayoría de los pacientes con COVID-19 mostraron un nivel inferior de la inflamación excepto con certeza cytokines.

La existencia de atados de los cytokines, que se pueden trazar a las acciones anteriores en el historial médico del individuo, tal como infección del virus de herpes, puede confundir los cambios en niveles del cytokine. Para vencer esto, los investigadores utilizaron la informática modular para ordenar cytokines en los atados que se regulan simultáneamente. Esto ayudada para generar un retrato más exacto de la expresión acondicionar-conectada de cada cytokine.

Entre estos atados, dos módulos, señalados el módulo 1 y el módulo 2, eran interesantes pues sus niveles cayeron mientras que subió el riesgo de la infección COVID-19. El encontrar inesperado aquí es que el módulo 2 contiene IL-6 e IL-8, que se encuentran a menudo para ser aumentados de los pacientes seriamente enfermos COVID-19. En el estudio actual, estaban presente en niveles más altos en los pacientes COVID-19 comparados a la cohorte de la gripe.

No obstante, como parte del módulo, ningunos de éstos mostraron la asociación importante con COVID-19.

Supresión apuntada de algún Cytokines inflamatorio

El modelo analítico sugiere que una inflamación más alta sea más característico una parte de gripe, mientras que COVID-19 es definido real por poca inflamación. En segundo lugar, un uniformemente de alto nivel de la expresión era probable con niveles más altos de inflamación en gripe, a diferencia de la subida selectiva de ciertas substancias químicas inflamatorias vistas con COVID-19, junto con un nivel inferior de la inflamación.

Un análisis más detallado mostró que ambos módulos 1 y 2 fueron conectados a la enfermedad severa en gripe y COVID-19, llevando a la muerte o a la ventilación mecánica. Las asociaciones más fuertes estaban con los altos niveles IL1-RA e IL-6, que aumentaron las probabilidades de un resultado adverso en alrededor de cuádruple, en ambos grupos y en la cohorte COVID-19 solamente.

Los científicos ven esto como indicación de la inducción de estos caminos inflamatorios específicos en los pacientes más severos COVID-19, incluso mientras que el nivel total de inflamación es más inferior en estos pacientes.

Caminos inmunes específicos en COVID-19 comparado con gripe

El paso siguiente era entender las configuraciones de la transcripción en los pacientes COVID-19 con falla respiratoria de modo que los investigadores pudieran destapar la señal reguladora primaria que decidía a qué manera fue dirigida la inmunorespuesta. Esto era porque la activación inmune da lugar a menudo a la immunosupresión como consecuencia de voto negativo.

Usando casi 30.000 células a partir de 3 pacientes con COVID-19, 3 con gripe, y un mando, los investigadores determinaron 22 atados supuestos de las moléculas de la transcripción. Éstos fueron clasificados en los grupos importantes de la célula, que entonces fueron estudiados para las diferencias en cualquier condición.

Encontraron que varios caminos inmunes, como caminos de la IFN-alfa y de la IFN-gamma, fueron expresados específicamente en niveles más altos entre las células paciente-derivadas gripe, incluyendo las células de B, las células CD8, Tregs, y algunos tipos de macrófagos y de monocitos. Por otra parte, los caminos que están implicados en el metabolismo y la proliferación de células se consideran para ser expresados altamente en células de los pacientes COVID-19.

Es decir las células inmunes y los caminos encontrados en niveles más altos en los pacientes COVID-19 varían extensamente de ésas en pacientes de la gripe. El fenotipo lejos más común de la variación inmune en los pacientes COVID-19 fue llamado “immunosupresión apuntada” por estos trabajadores.

Esto consistió en mismo los niveles de IL-6 y de IL-8, acoplados con de otra manera un uniformemente de nivel inferior de la inflamación y de un nivel casi cero de reacción interferón-mediada. Las reducciones totales en célula numeran, especialmente en monocitos pero también los linfocitos, con un número más elevado de plasmablasts, son también característicos. Estes último pueden reflejar abundancia y persistencia virales en el ordenador principal.

Cortisol e IL-6

La immunosupresión interferón-específica es importante en esa IFN-gamma es muy importante producir determinante que las reacciones pulsan I, que puede dar lugar a actividad antivirus inferior. Los investigadores también presumen que esta immunosupresión irregular podría ser debido a la producción excesiva del cortisol.

IL-6 se sabe para reforzar niveles del cortisol vía varios mecanismos. En segundo lugar, en COVID-19, el virus puede reducir ACE2 los niveles, niveles cada vez mayores de la angiotensina II, que a su vez aumenta IL-6 y la producción del cortisol.

Finalmente, los glucocorticoids (GCs) se producen en un régimen más alto o las células llegan a ser más sensibles a ellos después de la infección con este virus. Así, los investigadores resumen las implicaciones de su estudio épico: “Juntos estos datos sugieren una amplificación alimentación-delantera de la transmisión de señales de IL-6 y de la CROMATOGRAFÍA GASEOSA, emparejada con una supresión profunda de otras funciones inmunes potencialmente protectoras con apoptosis Cromatografía-inducido y la supresión de los caminos antivirus dominantes. El GCs puede también impulsar otros fenotipos patológicos, incluyendo la disfunción de coagulación, constante con manifestaciones severas de COVID-19.”

Esto podría ayudar a utilizar los moldes IL-6 y los inhibidores específicos de la CROMATOGRAFÍA GASEOSA en la mayoría de los pacientes COVID-19 que mostrarán este fenotipo inmune, para lograr una más reducción uniforme y beneficiosa en la inflamación.

Advertencia *Important

el medRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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