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Un candidato vaccíneo vectored contra SARS-CoV-2

El pandémico actual de COVID-19 es causado por el síndrome-coronavirus respiratorio agudo severo 2 (SARS-CoV-2), un betacoronavirus similar al que causó los SARS-CoV y el MERS-CoV anterior. Los científicos están persiguiendo a las drogas y a las vacunas terapéuticas para contradecir la extensión implacable del virus, pero hasta ahora, no se ha establecido ninguno ser efectivo. Sin embargo, varios están en juicios clínicas en las diversas partes del mundo.

Un nuevo estudio publicado en el bioRxiv* en línea del servidor de la prueba preliminar describe en mayo de 2020 a un nuevo candidato vaccíneo.

El SARS-CoV-2 es un virus del ARN con un genoma que se refiera a 4 proteínas estructurales: la proteína del envolvente (e), la proteína del pico (s), la proteína de la membrana (m), y la proteína del nucleocapsid (n). Hay también 16 proteínas no-estructurales y varias proteínas accesorias. La proteína de S es el antígeno protector mayor contra el cual el ordenador principal produce los anticuerpos de neutralización, y ha sido el objetivo principal de la mayoría de los reveladores vaccíneos.

Tentativas anteriores de la vacuna

Por ejemplo, una vacuna viral desactivada fue encontrada para producir los anticuerpos de neutralización contra las deformaciones múltiples del virus, protegiendo macaques contra esta infección. Una vacuna adeno-vectored chimpancé (de República eo Tchad) que contenía el gen completo de S del virus produjo reacciones celulares y humorales en macaques. No obstante, no podría atenuar totalmente las características clínicas, aunque produjo una disminución importante en la severidad de la pulmonía.

Una falla similar fue considerada con la vacuna de ChADOx1 nCoV-19, que permitió que el virus actual replegara en la nariz, con sus implicaciones siniestras de la gente vacunada todavía que extendía el virus con estornudos.

Ventajas inherentes de AOaV-1

Sin embargo, el orthoavulavirus aviar 1 (AOaV-1) presenta varias ventajas como vector vaccíneo. Para uno, es un virus citoplásmico, que significa que el genoma viral no será incorporado en el genoma del ordenador principal - medios enorme más seguros de la vacunación. En segundo lugar, la falta de recombinación natural permite la expresión genético estable de los transgenes. Tiene un alcance reservado del ordenador principal, e induce una expresión fuerte del interferón en células mamíferas, así previniendo su réplica.

En tercer lugar, el AOaV-1 puede infectar especie animal múltiple, así que significa que puede ser crecido en variedades de células múltiples. Con todas estas características, las deformaciones inofensivas de AOaV-1 se han utilizado como vacunas atenuadas vivas contra muchas infecciones virales como gripe, la enfermedad de Nipah, Ebola, y gripe aviar.

El ordenador principal natural de AOaV-1 es aviar, y el vector tiene diversos antígenos de los patógeno que infectan común a seres humanos, que significa que hay inmunidad humana no preexistente. Esto hace conveniente para la transfección humana.

El ORF integral para el gen de S de SARS-CoV-2 era over596 colgado con las señales transcriptivas requeridas (GE, GS, IG) e insertado entre genes de P 597 y de M. La talla áspera del gen se menciona abajo cada gen, la división del genoma 598 a través del largo y el número de nucleótidos en la región intergénico se visualiza 599 en la cima del esquema del genoma AOaV-1.
El ORF integral para el gen de S de SARS-CoV-2 era over596 colgado con las señales transcriptivas requeridas (GE, GS, IG) e insertado entre genes de P 597 y de M. La talla áspera del gen se menciona abajo cada gen, la división del genoma 598 a través del largo y el número de nucleótidos en la región intergénico se visualiza 599 en la cima del esquema del genoma AOaV-1.

Deformación recombinante AOaV-1

Para el estudio actual, los investigadores diseñaron un vector AOaV-1 de una deformación avirulena del virus, conteniendo la serie antigenomic completa del AOaV-1 derivado de pájaros salvajes con la infección asintomática. Dentro de este vector viral, el gen entero de la proteína del pico fue expresado en una unión optimizada del gen. Los estudios ines vitro fueron realizados para caracterizar completo esta vacuna, su sensibilidad a los anticuerpos, su réplica y estabilidad dentro de los huevos embryonated del pollo.

El paso siguiente era probar la vacuna para el seguro y la inmunogeneticidad usando un modelo animal. La construcción fue llamada rAOaV-1-SARS-CoV-2, y la deformación del wildtype sin la pieza inserta del gen de S fue llamada AoaV-1-wt. Ambos fueron propagados en huevos embryonated del pollo en 8 días de edad. Estos huevos entonces fueron revisados para determinar los virus con éxito propagados.

(b) Las células de Vero fueron infectadas con los 600 AOaV-1-wt o rAOaV-1-SARS-CoV-2 y santo para la expresión del HN 601 (rojos) o las proteínas (verdes) de S. La co-expresión de ambas proteínas superficiales se colorea amarilla en 602 imágenes combinadas. (c) El perfil cuantitativo de la co-expresión se marca con la flecha y 603 mostrados en la línea carta.
Las células de Vero fueron infectadas con los 600 AOaV-1-wt o rAOaV-1-SARS-CoV-2 y santo para la expresión del HN 601 (rojos) o las proteínas (verdes) de S. La co-expresión de ambas proteínas superficiales se colorea amarilla en 602 imágenes combinadas y el perfil cuantitativo de la co-expresión se marca con la flecha y 603 mostrados en la línea carta.

Los resultados de la propagación vaccínea recombinante

La proteína de S y la proteína del HN fueron determinadas en las células infectada con la deformación rAOaV-1-SARS-CoV-2, que mostró que la vacuna recombinante podría expresar la proteína transgénica de S y sus propias proteínas del incremento.

La réplica de AOaV-1 puede ocurrir sólo después de hendidura de su proteína de F por las proteasas celulares. Para descubrir si la tripsina exógena o las proteasas similares era necesarias para la contagiosidad de este virus, los investigadores utilizaron la deformación recombinante y la deformación del wildtype para infectar cultivos celulares en ausencia de la tripsina.

El virus recombinante replegó y extensión a las células no infectadas vecinas en el plazo de 12 horas, con el hasta 90% de células siendo infectado en el plazo de 2 días de infección. La mayor parte de las células expresaron el HN y la proteína de S. La extensión lenta de la infección fue confirmada por la dinámica acumulativa de la fluorescencia, que determinó el HN o la proteína de S y visualizó así la presencia de ambos en la superficie de las células infectadas.

Así, la vacuna recombinante, así como el virus del wildtype replegaron activamente y extensión a un fragmento comparable sin tripsina exógena, expresando genes nativos y no nativos en las células huesped.

La incorporación de la proteína de S en el virus recombinante llevó a su neutralización por el antisuero anti-SARS-CoV-2 y más fuertemente por anti-AOaV-1 el antisuero, aproximadamente el 40% y el 90% respectivamente.

Finalmente, el estudio mostró que la proteína de S fue expresada estable en la vacuna recombinante incluso después los pasajes múltiples en el pollo embryonated los huevos, pero las características del incremento in vitro fueron mantenidas en gran parte.

Conveniencia del vector viral para el revelado vaccíneo

Total, por lo tanto, atenúan al candidato vaccíneo altamente en primate que la especie es precomprobada. Puede expresar la proteína antigénica de S, puede propagar y replegar estable a lo largo de varios pasajes sucesivos en huevos embryonated del pollo, y todavía mantiene características normales del incremento in vitro. Esto le da “el potencial para el revelado vaccíneo acelerado contra CoVID-19 para los estudios clínicos.”.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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