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La technique neuve ouvre la trappe à traiter les formes génétiques de la perte auditive

Utilisant une technique neuve de génie génétique, connue sous le nom de retouche de base, les chercheurs de l'hôpital pour enfants de Boston et l'institut grand du MIT et du Harvard, ont remis l'audition chez les souris avec une mutation génétique récessive connue.

Avec cette technique, les chercheurs ont réparé une erreur unique dans le gène Tmc1 connu pour entraîner une forme héréditaire de surdité. La base incorrecte de la commutation impliquée l'à application unique ADN de réglage dans le gène avec la version correcte. Tandis qu'une approche assimilée a été employée précédemment pour d'autres formes de la perte auditive, c'est la première fois que la retouche de base a été employée pour un trouble sensoriel génétique.

Les petits groupes au sujet de l'approche sont publiés dans un papier neuf en médicament de translation de la Science.

Cette recherche est très importante pour la communauté pédiatrique ici à l'hôpital pour enfants de Boston et ailleurs parce qu'environ 4.000 bébés sont nés tous les ans avec la perte auditive génétique. Et, nous nous sentons que c'est une étape importante au delà de l'inducteur de la réfection d'audition et pour l'inducteur plus grand concentré sur la demande de règlement des affections génétiques.

Jeffrey Holt, PhD, auteur de Co-sénior, directeur de la recherche en matière d'oto-rhino-laryngologie au centre de F.M. Kirby Neurobiology à l'hôpital pour enfants de Boston

L'éditeur de base agit en tant que vérification orthographique

La première recherche en 2015 du laboratoire et du collègue de Holt a montré cela remontant une pleine séquence d'ADN pour Tmc1 dans les cellules sensorielles dans les restaurations d'oreille entendant chez les souris sourdes.

« Dans ce cas, nous avions l'habitude un virus adeno-associé de bureau d'études unique (AAV) pour fournir une copie de fonctionnement du gène Tmc1 dans l'oreille, » il dit.

Cette recherche va une opération plus loin. Au lieu de remonter un gène, l'équipe a réparé une mutation unique dans le gène Tmc1 la convertissant de nouveau à la séquence correcte. « Elle est comme votre correcteur orthographique, » il dit. « Si vous tapez la lettre incorrecte, le correcteur orthographique la fixe pour vous. » Quand l'équipe a fixé la défectuosité dans les cellules sensorielles dans l'oreille, les cellules éditées ont récupéré 100 pour cent de leur fonctionnement.

Mais l'éditeur de base était trop grand pour un AAV unique. L'éditeur de base neuf conçu qui conçoit le réglage génétique a exigé plus d'espace. Il ne s'est pas inséré dans un AAV unique. Au lieu de cela, ils ont fractionné la séquence de base d'éditeur dans deux AAVs.

« Une fois que la cellule était infectée avec ces deux pièces, il pouvait rassembler dans une séquence intégrale unique et puis effectuer la tâche de base de retouche que nous avons eue besoin, » dit la Co-première l'auteur Olga Shubina-Oleini, PhD, du laboratoire de Holt.

Il est important de noter l'approche fonctionnée quand les deux AAVs a transformé leur voie en cellule. Mais c'était le cas dans environ un quart des cellules qui était assez pour fournir une certaine audition aux souris.

« Nous l'avons obtenu pour fonctionner mais nous devons amplifier le rendement pour le rendre grand utile, » dit Holt. Si seulement un AAV entrait dans la cellule, cela n'a pas fonctionné. « Mais le message est que quand nous sommes entrés les deux dans les cellules, nous sommes allés du fonctionnement zéro à 100 pour cent. Que me nous dit tout devez faire est de l'entrer dans plus de cellules et nous récupérerons plus de fonctionnement d'audition. »

Construction sur la réussite précédente

Au moins 100 gènes différents sont impliqués dans l'audition dans l'oreille interne. Les mutations dans n'importe quel un de ceux peuvent mener à la perte auditive.

« Nous avions développé différentes stratégies visant plusieurs de ces différentes formes de la perte auditive, » dit Holt. « Il adopte réellement une approche de médicament de précision où nous jugeons pour régler notre détail de stratégie, pas simplement chaque gène qui est impliqué, mais dans certains cas la mutation génétique individuelle dans le gène comme cela est le cas pour cette étude. »

Le laboratoire de Holt a une longue histoire de réussite se démêler ces origines génétiques de la perte auditive et développer des demandes de règlement de thérapie génique pour les formes génétiques de la perte auditive. En 2011, l'équipe a découvert la première fois que la protéine Tmc1 est exigée pour entendre et reste. Après sa réussite 2015, l'équipe de Holt a employé le gène CRISPR-Cas9 éditant en 2019 pour éviter la perte auditive en souris de Beethoven, un modèle d'une mutation Tmc1 dominante.

Juste un de beaucoup de mutations a associé à entendre et à reste

Plus de 70 mutations différentes ont été recensés dans le gène Tmc1 chez l'homme. « Nous espérons que cette technique neuve nous permettra de les sélectionner hors circuit un par un pour remettre l'audition et équilibrer relatif à l'oreille interne, » indique Holt.

Avec la perte auditive, les troubles de l'équilibre représentent un grand besoin médical imprévisible, bien qu'il soit présent principalement dans les adultes vieillissants. L'oreille interne renferme le limaçon (l'organe auditif) et cinq organes de reste - les organes vestibulaires. Les perturbations dans le fonctionnement dans n'importe lequel de ces cinq ont pu aboutir à équilibrer des problèmes.