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La nuova tecnica apre la porta a trattare i moduli genetici di perdita dell'udito

Facendo uso di nuova tecnica dell'ingegneria genetica, conosciuta come modificare basso, i ricercatori dall'ospedale pediatrico di Boston ed il vasto istituto del MIT e di Harvard, hanno riparato l'audizione in mouse con una mutazione genetica recessiva conosciuta.

Con questa tecnica, i ricercatori hanno riparato un singolo errore nel gene Tmc1 conosciuto per causare un modulo ereditario della sordità. La riparazione di una volta ha compreso passare una base sbagliata del DNA nel gene con la versione corretta. Mentre un simile approccio è stato usato precedentemente per altri moduli di perdita dell'udito, questo è la prima volta modificare della base è stato usato per un disordine sensitivo genetico.

I dettagli circa l'approccio sono pubblicati in un nuovo documento nella medicina di traduzione di scienza.

Questa ricerca è molto importante per la comunità pediatrica qui all'ospedale pediatrico di Boston ed altrove perché circa 4.000 bambini nascono ogni anno con perdita dell'udito genetica. E, riteniamo che questo sia un grande punto oltre il campo di ripristino di audizione e per il più vasto campo messo a fuoco sul trattamento delle malattie genetiche.

Jeffrey Holt, PhD, autore co-senior, Direttore di ricerca in otorinolaringoiatria al centro di F.M. Kirby Neurobiology all'ospedale pediatrico di Boston

L'editore basso funge da controllo ortografico

La ricerca più iniziale nel 2015 dal laboratorio e dal collega di Holt ha mostrato quella che sostituisce una sequenza completa del DNA per Tmc1 nelle celle sensoriali nei restores dell'orecchio che sentono in mouse sordi.

“In quel caso, abbiamo utilizzato un virus adeno-associato di singola assistenza tecnica (AAV) per consegnare una copia di funzionamento del gene Tmc1 nell'orecchio,„ dice.

Questa ricerca va un punto più avanti. Invece di sostituzione del gene, il gruppo ha riparato una singola mutazione nel gene Tmc1 che la converte di nuovo alla sequenza corretta. “È come il vostro verificatore ortografico,„ dice. “Se digitate la lettera sbagliata, il verificatore ortografico la fissa per voi.„ Quando il gruppo ha fissato il difetto nelle celle sensoriali nell'orecchio, le celle modificate hanno recuperato 100 per cento della loro funzione.

Ma l'editore basso era troppo grande per un singolo AAV. L'editore basso recentemente progettato che costruisce la riparazione genetica ha richiesto più spazio. Non ha inserito in un singolo AAV. Invece, hanno scinto la sequenza bassa dell'editore in due AAVs.

“Una volta che la cella fosse infettata con queste due parti, poteva da riunire in una sola sequenza integrale e poi da eseguire il compito che modificante basso abbiamo avuto bisogno di,„ dice co-prima l'autore Olga Shubina-Oleini, PhD, del laboratorio di Holt.

È importante notare l'approccio lavorato quando entrambe AAVs ha trasformato il loro modo la cella. Ma quello era il caso in circa un quarto delle celle che era abbastanza per fornire una certa audizione ai mouse.

“Lo abbiamo convinto per lavorare ma dobbiamo amplificare il risparmio di temi per renderlo largamente utile,„ dice Holt. Se soltanto un AAV entrasse nella cella, non ha funzionato. “Ma il messaggio è che quando abbiamo entrato entrambi nelle celle, siamo andato dalla funzione zero a 100 per cento. Che me li dice tutto debba fare è di entrarlo in più celle e recupereremo più funzione di audizione.„

Edilizia sul successo precedente

Almeno 100 geni differenti sono compresi nell'audizione nell'orecchio interno. Le mutazioni in qualunque uno di quelle possono piombo a perdita dell'udito.

“Stiamo sviluppando le strategie differenti che mirano a alcuni di questi moduli differenti di perdita dell'udito,„ dice Holt. “Realmente adotta un approccio dove stiamo provando ad adattare la nostra strategia specifica, non appena ogni gene che è implicato, ma in alcuni casi la mutazione genetica determinata della medicina di precisione nel gene come nel caso di questo studio.„

Il laboratorio di Holt ha una lunga storia di successo disfare queste cause genetiche di perdita dell'udito e sviluppare i trattamenti di terapia genica per i moduli genetici di perdita dell'udito. Nel 2011, il gruppo in primo luogo ha scoperto che la proteina Tmc1 è richiesta per l'udito ed il bilanciamento. Dopo il suo successo 2015, il gruppo di Holt ha usato il gene CRISPR-Cas9 che modifica nel 2019 per impedire la perdita dell'udito in mouse di Beethoven, un modello di una mutazione dominante Tmc1.

Appena uno di molte mutazioni relative all'udito ed al bilanciamento

Oltre 70 mutazioni differenti sono stati identificati nel gene Tmc1 in esseri umani. “Speriamo questa nuova tecnica permetta che noi li selezioniamo fuori uno alla volta per riparare l'audizione e saldare relativo all'orecchio interno,„ dice Holt.

Con perdita dell'udito, i disordini del bilanciamento rappresentano un grande bisogno medico insoddisfatto, sebbene sia presente pricipalmente negli adulti di invecchiamento. L'orecchio interno alloggia la coclea (l'organo uditivo) e cinque organi di bilanciamento - gli organi vestibolari. Le rotture nella funzione in c'è ne di quei cinque hanno potuto piombo per saldare i problemi.