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A técnica nova abre a porta a tratar formulários genéticos da perda da audição

Usando uma técnica nova da genética, conhecida como a edição baixa, os pesquisadores do hospital de crianças de Boston e o instituto largo do MIT e do Harvard, restauraram a audição nos ratos com uma mutação genética recessivo conhecida.

Com esta técnica, os pesquisadores repararam um único erro no gene Tmc1 conhecido para causar um formulário hereditário da surdez. O único reparo envolveu comutar uma base incorrecta do ADN no gene com a versão correcta. Quando uma aproximação similar for usada previamente para outros formulários da perda da audição, esta é a primeira vez que a edição da base foi usada para uma desordem sensorial genética.

Os detalhes sobre a aproximação são publicados em um papel novo na medicina Translational da ciência.

Esta pesquisa é muito importante para a comunidade pediatra aqui no hospital de crianças de Boston e em outra parte porque aproximadamente 4.000 bebês são nascidos todos os anos com perda da audição genética. E, nós sentimos que esta é uma etapa grande além do campo da restauração da audição e para o campo mais largo centrado sobre o tratamento de desordens genéticas.

Jeffrey Holt, PhD, autor co-superior, director da pesquisa da otolaringologia no centro de F.M. Kirby Neurobiologia no hospital de crianças de Boston

O editor baixo actua como uma período-verificação

Uma pesquisa mais adiantada em 2015 do laboratório e do colega de Holt mostrou aquela que substitui uma seqüência completa do ADN para Tmc1 nas pilhas sensoriais nas restaurações da orelha que ouvem-se em ratos surdos.

“Nesse caso, nós usamos um vírus adeno-associado da única engenharia (AAV) para entregar uma cópia de funcionamento do gene Tmc1 na orelha,” diz.

Esta pesquisa vai uma etapa mais. Em vez de substituir um gene, a equipe reparou uma única mutação no gene Tmc1 que converte a de volta à seqüência correcta. “É como seu corrector ortogra'fico,” diz. “Se você dactilografa a letra errada, o corrector ortogra'fico fixa-a para você.” Quando a equipe fixou o defeito nas pilhas sensoriais na orelha, as pilhas editadas recuperaram 100 por cento de sua função.

Mas o editor baixo era demasiado grande para um único AAV. O editor baixo recentemente projetado que projecta o reparo genético exigiu mais espaço. Não coube em um único AAV. Em lugar de, racharam acima da seqüência baixa do editor em dois AAVs.

“Uma vez que a pilha foi contaminada com estas duas peças, podia remontar em uma única seqüência completa do comprimento e executar então a tarefa de edição baixa nós necessários,” diz co-primeira autor Olga Shubina-Oleini, PhD, do laboratório de Holt.

É importante notar a aproximação trabalhada quando ambo AAVs fez sua maneira na pilha. Mas aquele era o caso em aproximadamente um quarto das pilhas que era bastante para fornecer alguma audição aos ratos.

“Nós conseguimo-lo trabalhar mas nós precisamos de impulsionar a eficiência para fazê-la amplamente útil,” diz Holt. Se somente um AAV obteve na pilha, não trabalhou. “Mas a mensagem é que quando nós obtivemos ambos nas pilhas, nós fomos da função zero a 100 por cento. Que me nos diz todo precise de fazer é obtê-la em mais pilhas e nós recuperaremos mais função da audição.”

Construção no sucesso precedente

Pelo menos 100 genes diferentes são envolvidos na audição na orelha interna. As mutações em qualquer um daquelas podem conduzir à perda da audição.

“Nós temos desenvolvido as estratégias diferentes que visam diversos destes formulários diferentes da perda da audição,” diz Holt. “Toma realmente uma aproximação onde nós estejamos tentando costurar nosso específico da estratégia, não apenas cada gene que é involvido, mas em alguns casos a mutação genética individual da medicina da precisão no gene como é o caso com este estudo.”

O laboratório de Holt tem uma longa história do sucesso desembaraçar estas causas genéticas da perda da audição e desenvolver tratamentos da terapia genética para formulários genéticos da perda da audição. Em 2011, a equipe descobriu primeiramente que a proteína Tmc1 está exigida para a audição e o balanço. Após seu sucesso 2015, a equipe de Holt usou o gene CRISPR-Cas9 que edita em 2019 para impedir a perda da audição em ratos de Beethoven, um modelo de uma mutação Tmc1 dominante.

Apenas uma de muitas mutações relacionou-se à audição e ao balanço

Sobre 70 mutações diferentes foram identificados no gene Tmc1 nos seres humanos. “Nós esperamos esta técnica nova permitirá que nós os escolham fora um de cada vez para restaurar a audição e para equilibrar relacionado à orelha interna,” diz Holt.

Junto com a perda da audição, as desordens do balanço representam uma grande necessidade médica não satisfeita, embora esta presente principalmente em adultos do envelhecimento. A orelha interna abriga a cóclea (o órgão auditivo) e cinco órgãos do balanço - os órgãos vestibular. Os rompimentos na função em alguns daqueles cinco podiam conduzir para equilibrar problemas.