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La nueva técnica abre la puerta en tratar formas genéticas de la pérdida de oído

Usando una nueva técnica de la ingeniería genética, conocida como corregir bajo, los investigadores del hospital de niños de Boston y el instituto amplio del MIT y de Harvard, han restablecido la audiencia en ratones con una mutación genética recesiva sabida.

Con esta técnica, los investigadores repararon un único desvío en el gen Tmc1 sabido para causar una forma hereditaria de la sordera. La reparación de una sola vez implicó el cambiar de una base incorrecta de la DNA en el gen con la versión correcta. Mientras que una aproximación similar se ha utilizado previamente para otras formas de la pérdida de oído, ésta es la primera vez que el corregir de la base se ha utilizado para un desorden sensorial genético.

Publican a los detalles sobre la aproximación en un nuevo papel en remedio de translación de la ciencia.

Esta investigación es muy importante para la comunidad pediátrica aquí en el hospital de niños de Boston y a otra parte porque cerca de 4.000 bebés nacen cada año con pérdida de oído genética. Y, aserramos al hilo que esto es un paso grande más allá del campo de la restauración de la audiencia y para el campo más amplio centrado en el tratamiento de desordenes genéticos.

Jeffrey Holt, doctorado, autor co-mayor, director de la investigación de la otorrinolaringología en el centro de F.M. Kirby Neurobiology en el hospital de niños de Boston

El editor bajo actúa como corrección ortográfica

La investigación anterior en 2015 del laboratorio y del colega de Holt mostró eso que reemplazaba una serie completa de la DNA para Tmc1 en las células sensoriales en los restores del oído que oían en ratones sordos.

“En ese caso, utilizamos un virus adeno-asociado de la única ingeniería (AAV) para entregar una copia de funcionamiento del gen Tmc1 en el oído,” él dice.

Esta investigación va un paso más lejos. En vez de reemplazar un gen, las personas repararon una única mutación en el gen Tmc1 que la convertía de nuevo a la serie correcta. “Es como su comprobador de ortografía,” él dice. “Si usted pulsa la carta incorrecta, el comprobador de ortografía la repara para usted.” Cuando las personas repararon el defecto en las células sensoriales en el oído, las células corregidas recuperaron el 100 por ciento de su función.

Pero el editor bajo era demasiado grande para un único AAV. El editor bajo nuevamente diseñado que dirige la reparación genética requirió más espacio. No ajustó en un único AAV. En lugar, dividieron la serie baja del editor en dos AAVs.

“Una vez que la célula fue infectada con estas dos piezas, podía volver a montar en una única serie integral y después realizar la tarea que corregía baja que necesitamos,” dice a co-primera autor Olga Shubina-Oleini, doctorado, del laboratorio de Holt.

Es importante observar la aproximación trabajada cuando ambo AAVs hizo su manera en la célula. Pero ése era el caso en cerca de un cuarto de las células que era suficiente para ofrecer una cierta audiencia a los ratones.

“Lo conseguimos para trabajar pero necesitamos reforzar la eficiencia para hacerla ampliamente útil,” dice Holt. Si solamente un AAV consiguió en la célula, no trabajó. “Solamente el mensaje es que cuando conseguimos ambos en las células, fuimos de la función cero al 100 por ciento. Que me nos informa todo necesite hacer es conseguirlo en más células y recuperaremos más función de la audiencia.”

Edificio en éxito anterior

Por lo menos 100 diversos genes están implicados en la audiencia en el oido interno. Las mutaciones en uno de ésos pueden llevar a la pérdida de oído.

“Hemos estado desarrollando diversas estrategias que apuntaban varias de estas diversas formas de la pérdida de oído,” dice Holt. “Toma realmente una aproximación donde estamos intentando adaptar nuestro específico de la estrategia, no apenas cada gen que esté implicado, pero en algunos casos la mutación genética individual del remedio de la precisión en el gen como en el caso de este estudio.”

El laboratorio de Holt tiene una larga historia del éxito el desenredar de estas causas genéticas de la pérdida de oído y el desarrollar de los tratamientos de la terapia génica para las formas genéticas de la pérdida de oído. En 2011, las personas primero descubrieron que la proteína Tmc1 está requerida para oír y el balance. Después de su éxito 2015, las personas de Holt utilizaron el gen CRISPR-Cas9 que corregían en 2019 para prevenir la pérdida de oído en los ratones de Beethoven, un modelo de una mutación dominante Tmc1.

Apenas uno de muchas mutaciones se relacionó con la audición y el balance

Sobre 70 diversas mutaciones se han determinado en el gen Tmc1 en seres humanos. “Esperamos esta nueva técnica permita que los escojamos lejos uno a la vez para restablecer la audiencia y equilibrar relacionado al oido interno,” dice Holt.

Junto con pérdida de oído, los desordenes del balance representan una necesidad médica incumplida grande, aunque está presente principal en adultos del envejecimiento. El oido interno contiene la cóclea (el órgano auditivo) y cinco órganos de balance - los órganos vestibulares. Las desorganizaciones en la función en ningunos de esos cinco podían llevar para equilibrar problemas.