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Variations génétiques liées à la gravité COVID-19

Un état neuf par des chercheurs de l'université de Mahidol de la Thaïlande et un publié sur le medRxiv* de serveur de prétirage signale en mai 2020 que la gravité clinique de COVID-19 peut être liée au renivellement génétique du patient en plus des facteurs externes.

Le coronavirus nouveau a maintenant nommé le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère cette maladie 2019 (COVID-19) de coronavirus de causes d'abord apparue province à Wuhan, Hubei, Chine, mais a depuis réparti la majeure partie du monde habité. SARS-CoV-2 est un virus ARN monocatenaire, le septième coronavirus connu pour infecter des êtres humains. Parmi ces derniers, seulement le radar à ouverture synthétique, les MERS, et les SARS-CoV-2 sont connus pour entraîner la maladie clinique sévère chez l'homme.

Variations de la gravité de COVID-19

Actuel, la manifestation est connue pour avoir entraîné plus de 6,39 millions de cas et pour avoir repris à plus de 383.000 durées le monde. Cependant, les lacunes énormes demeurent dans la compréhension scientifique de la façon dont le virus entraîne un spectre de la maladie s'échelonnant d'asymptomatique à l'insuffisance respiratoire mortelle.

Actuellement, la période d'incubation du virus est vraisemblablement environ 5 jours, et presque 98% de cas deviennent symptomatiques moins de 11-12 jours d'infection. Le pourcentage précis de l'infection asymptomatique est inconnu, avec des estimations s'échelonnant de 5% à 80%. Ceci a produit plusieurs barrages à l'endiguement de la maladie.

Le défi aux chercheurs est aujourd'hui de comprendre la pathogénie et le mode de transmission de l'agent. Un élément important de ceci est de recenser les facteurs d'hôte et d'agent qui sont associés à la gravité COVID-19. Parmi l'hôte connu les facteurs sont âge, lymphopénie (nombres réduits de cellules de T), et hyperactivation patients de la cascade inflammatoire, en évidence d'IL-6, et d'IL-8.

Les facteurs d'agent branchés à la variation des manifestations de la maladie sont moins bons identifiés. Actuellement, il y a plus de 30.000 génomes procurables sur les bases de données publiques variées comme l'initiative globale sur partager toutes les caractéristiques de grippe (GISAID), on dont eu accompagnant des caractéristiques patientes.

Utilisant GWAS pour recenser des variations génétiques

Utilisant cette caractéristique, les chercheurs regardés 152 génomes viraux complets de cette base de données avec les caractéristiques patientes relatives pour recenser les variations génétiques qui sont potentiellement liées à la gravité de COVID-19, par l'intermédiaire d'une étude de la taille du génome d'association (GWAS).

La caractéristique patiente liée à ces génomes était assez claire pour permettre au patient d'être classifiée comme symptomatique ou asymptomatique. Les chercheurs ont construit l'arbre phylogénétique basé sur le maximum de vraisemblance pour concevoir comment ces isolats ont été liés entre eux et à d'autres séquences.

L'étude a constaté que les isolats étaient très divers, comportant 16 lignées distinctes. Cependant, les isolats symptomatiques sont venus de presque chaque lignée, alors que la plupart des tensions asymptomatiques étaient de la lignée B et B.5.

De nouveau, les virus asymptomatiques étaient des patients le Japon et en Inde, alors que les isolats symptomatiques venaient presque de n'importe où. En d'autres termes, 60/72 de tensions asymptomatiques étaient le Japon, et 6 d'Inde. D'autre part, 17/80, et 4/80 de tensions symptomatiques étaient le Japon et l'Inde, respectivement. Les 59 tensions symptomatiques demeurantes sont venues d'une large gamme de pays.

Variations à la position 11.083 liée à l'infection symptomatique

Le GWAS exécuté par les chercheurs a été censé pour capter les variantes de gène qui pourraient être liées à la gravité COVID-19. Ils ont trouvé des variations génétiques à la position 11.083 à marquer sensiblement avec la gravité de la maladie. Cette position génomique était répétée dans 75% de tous les arbres d'amorce.

Deux variations ont été trouvées à ce site, thymine dans environ 49% et la guanine dans 47%, alors que dans 5 séquences, les nucléotides étaient indéterminée. La variation de thymines était pour être trouvée dans l'infection asymptomatique et la variante de guanine dans symptomatique.

Quand le rapport de risque relatif a été prévu pour la maladie symptomatique, la variante de G est 4,5 fois pour être associé aux sympt40mes que la variante de T. La chance de la maladie symptomatique est 37 fois plus haut pour la variante ancienne.

Une petite étude de Changhaï de 112 patients a montré que la variante de T était environ deux fois aussi répandue dans les patients asymptomatiques comparés aux cas symptomatiques, mais pas de manière significative. Les chercheurs actuels attribuent ceci au petit échantillon, et le groupement des cas doux et asymptomatiques avec des cas sévères, menant à un effet de masquage.

Une deuxième étude a recensé ce site en tant qu'étant sujet à la pression positive de choix, qui est conforme à l'étude actuelle. Code génétique le plus proche à ce génome est dans "bat" CoV, qui a un G à ce lieu. Ceci propose que G soit la base originelle à ce site, incitant les chercheurs actuels à appeler ceci le 11083G>T.

Cette mutation est trouvée dans la protéine non-structurelle nsp6, et fait changer l'acide aminé de la leucine à la phénylalanine.

Phylogénie de maximum de vraisemblance de 625 génomes SARS-CoV-2 intégraux. L
Phylogénie de maximum de vraisemblance de 625 génomes SARS-CoV-2 intégraux. L'arbre a été reconstruit utilisant l'ARBRE IQ93 et le modèle de remplacement de nucléotide de GRT+I, le modèle de l'ajustement normal comme déterminé sous le critère bayésien de l'information par ModelFinder. Les valeurs de support de clade d'amorce ont été calculées ont basé sur 1.000 ensembles de données de pseudoreplicate, et seulement des succursales avec le support d'amorce de >70% sont montrées. La barre d'écailles est dans les éléments des remplacements selon le site. Les bouts ont été colorés l'un ou l'autre par leurs lignées (est parti) comme recensés par le pangolin (github.com/hCoV-2019/pangolin), ou par gravité COVID-19 (droite).

Variation de cause de variantes d'interaction de nucléotide-miRNA

L'interaction entre l'ARN viral et les microRNAs d'hôte est pensée pour être à la base du développement de la maladie dans le viral infection. La présente étude examine la possibilité que les variantes de T et de G agissent différemment parce qu'elles grippent au miRNA humain différemment. Les deux miRNA qui sont prévus pour gripper la variante de G seulement sur la boucle positive sont miR-485-3p et miR-539-3p, qui ont les mêmes séquences de nucléotides à l'emplacement 11.083.

L'importance biologique de la mutation

Une autre étude prouve que miR-485 peut réduire l'immunité antivirale par son interaction avec l'ARNm qui transcrit le gène acide-inductible rétinoïque I (RIG-1). Ce gène provoque une protéine qui détecte et répond à la présence de l'ARN viral dans la cellule hôte et déclenche la réaction antivirale de la cellule. Les différentes voies dont ces deux variantes grippent au miR-485-3p pourraient avoir comme conséquence différents types de réaction immunitaire et, en conséquence, de différents niveaux de gravité de COVID-19.

Le RIG-1 est une voie qui entraîne la production de la cytokine inflammatoire TNF-α, réglant hors circuit le scénario inflammatoire excessif qui est appelé la tempête de cytokine. Par conséquent, une autre possibilité est que la variante de G pourrait produire RNAs qui préoccupent le miR-485-3p, dont en raison la voie RIG-1 est exprimée derrière une façon extrêmement de haut niveau et non réglementée. Ceci mène à la surproduction massive du α de TNF- et de la maladie sévère ou critique. Cette théorie a besoin de plus de recherche pour accumuler une illustration de l'interaction entre ces deux éléments.

La séquestration de miR-539-3p pourrait également se produire en raison de son interaction avec la variante de G, entraînant l'expression accrue du facteur Jagged1 qui introduit la formation neuve de vaisseau sanguin. Ce miRNA peut également augmenter le niveau d'autophagy. Il est intéressant que la mutation d'intérêt se produise dans le nsp6 qui est connu pour bloquer l'hôte autophagy. Ceci a pu gêner la capacité de la cellule de transporter les composantes virales au lysosome à décomposer, ayant pour résultat un réglage favorable pour le viral infection et conduire à une forme sévère de la maladie.

Quels développements futurs peuvent être prévus ?

Le commentaire de chercheurs : « Nos résultats ont des applications possibles pour le développement de meilleurs, et plus instructifs kits d'essai, tenant compte potentiellement pour que les cas asymptomatiques soient discernés des cas symptomatiques. » L'utilisation de la bio-informatique a permis à des hypothèses d'être produites au sujet de l'interaction différentielle de miRNA de virus-hôte dans les deux variantes recensées. La désignation d'objectifs de la variante de G par miRNA humain a pu expliquer la variation de la gravité avec ces deux variantes. Plus de recherche est exigée pour comprendre comment ces variations sont importantes dans la vie réelle.

Avis *Important

le medRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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