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Variazioni genetiche collegate a severità COVID-19

Una nuova relazione dei ricercatori dalla Mahidol University della Tailandia e pubblicati sul medRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel maggio 2020 riferisce che la severità clinica di COVID-19 può essere collegata al trucco genetico del paziente oltre ai fattori esterni.

Il coronavirus novello ora ha definito il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo quella malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus di cause in primo luogo comparsa a provincia di Wuhan, Hubei, Cina, ma da allora si è diffuso la maggior parte del mondo abitato in. SARS-CoV-2 è un virus a RNA unico incagliato, il settimo coronavirus conosciuto per infettare gli esseri umani. Fra questi, soltanto il SAR, i MERS e i SARS-CoV-2 sono conosciuti per causare la malattia clinica severa in esseri umani.

Variazioni nella severità di COVID-19

Corrente, lo scoppio è conosciuto per causare oltre 6,39 milione casi e per richiedere più di 383.000 vite dappertutto. Tuttavia, le lacune enormi rimangono nella conoscenza scientifica di come il virus causa uno spettro della malattia che varia da asintomatico ad arresto respiratorio letale.

Attualmente, il periodo di incubazione del virus è probabilmente degli intorno 5 giorni e quasi 98% dei casi diventano sintomatici entro 11-12 giorni dell'infezione. La percentuale precisa dell'infezione asintomatica è sconosciuta, con i preventivi che variano da 5% a 80%. Ciò ha creato parecchie barriere al contenimento della malattia.

La sfida per i ricercatori oggi è di capire la patogenesi ed il modo di trasmissione dell'agente. Una componente significativa di questa è di identificare i fattori dell'agente ed ospite che sono associati con la severità COVID-19. Fra il host conosciuto i fattori sono l'età, la linfopenia (numeri diminuiti delle celle di T) e hyperactivation pazienti della cascata, prominente del IL-6 e del IL-8 infiammatori.

I fattori dell'agente connessi alla variazione nelle manifestazioni di malattia sono meno buono riconosciuti. Attualmente, c'è oltre 30.000 genoma disponibili sui vari database pubblici come l'iniziativa globale sulla divisione di tutti i dati di influenza (GISAID), molti di cui hanno avuti accompagnamento dei dati pazienti.

Facendo uso di GWAS per identificare le variazioni genetiche

Facendo uso di questi dati, i ricercatori esaminati 152 genoma virali completi da questo database con i dati pazienti relativi per identificare le variazioni genetiche che potenzialmente sono collegate alla severità di COVID-19, via uno studio genoma di ampiezza di associazione (GWAS).

I dati pazienti connessi con questi genoma erano abbastanza chiari da permettere che il paziente sia classificato come sintomatici o asintomatici. I ricercatori hanno costruito l'albero filogenetico basato sulla probabilità massima per visualizzare come questi isolati sono stati riferiti l'un l'altro e ad altre sequenze.

Lo studio ha trovato che gli isolati erano molto diversi, comprendendo 16 stirpi distinti. Tuttavia, gli isolati sintomatici sono venuto da quasi ogni stirpe, mentre la maggior parte degli sforzi asintomatici provenivano da stirpe B e B.5.

Di nuovo, i virus asintomatici provenivano dai pazienti nel Giappone ed in India, mentre gli isolati sintomatici sono venuto da quasi dovunque. Cioè 60/72 di sforzi asintomatici provenivano dal Giappone e 6 dall'India. D'altra parte, 17/80 e 4/80 di sforzi sintomatici provenivano dal Giappone e dall'India, rispettivamente. I 59 sforzi sintomatici rimanenti sono venuto da una vasta gamma di paesi.

Le variazioni alla posizione 11.083 si sono collegate all'infezione sintomatica

Il GWAS eseguito dai ricercatori è stato destinato per prendere le varianti del gene che potrebbero essere collegate alla severità COVID-19. Hanno trovato le variazioni genetiche alla posizione 11.083 da correlare significativamente con la severità di malattia. Questa posizione genomica è stata ripetuta in 75% di tutti gli alberi del caricatore bootstrap.

Le due variazioni sono state trovate a questo sito, timina in circa 49% e la guanina in 47%, mentre in 5 sequenze, i nucleotidi era indeterminata. La variazione delle timine era più probabile essere trovata nell'infezione asintomatica e nella variante della guanina in sintomatico.

Quando il rapporto relativo di rischio è stato calcolato per la malattia sintomatica, la variante di G è 4,5 volte più probabile da essere associato con i sintomi che la variante di T. Le probabilità della malattia sintomatica sono 37 volte più su per la precedente variante.

Un piccolo studio di Shanghai di 112 pazienti ha mostrato circa due volte la variante di T per essere prevalente in pazienti asintomatici confrontati ai casi sintomatici, ma non significativamente. I ricercatori correnti attribuiscono questo al piccolo campione ed il raggruppamento dei casi delicati ed asintomatici con i casi severi, piombo ad un effetto di mascheramento.

Un secondo studio ha identificato questo sito come essendo conforme alla pressione positiva di selezione, che è d'accordo con lo studio corrente. Il codice genetico più vicino a questo genoma è nel pipistrello CoV, che ha un G a questo luogo. Ciò suggerisce che il G sia la base originale a questo sito, spingente i ricercatori correnti ad chiamare questo il 11083G>T.

Questa mutazione è trovata nella proteina non strutturale nsp6 ed induce l'amminoacido a cambiare da leucina a fenilalanina.

Una filogenesi di probabilità massima di 625 genoma integrali SARS-CoV-2. L
Una filogenesi di probabilità massima di 625 genoma integrali SARS-CoV-2. L'albero è stato ricostruito facendo uso dell'ALBERO IQ93 e del modello della sostituzione del nucleotide di GRT+I, il modello di migliore misura come determinato nell'ambito del criterio di informazioni bayesano da ModelFinder. I valori di sostegno del clade del caricatore bootstrap sono stati computati in base a 1.000 gruppi di dati dello pseudoreplicate e soltanto i rami con il supporto del caricatore bootstrap di >70% sono indicati. La barra dei disgaggi è nelle unità delle sostituzioni per sito. I suggerimenti sono stati colorati l'uno o l'altro dai loro stirpi (ha andato) come identificati dal pangolino (github.com/hCoV-2019/pangolin), o COVID-19 da severità (destra).

Variazione di causa di varianti nell'interazione del nucleotide-miRNA

L'interazione fra il RNA e i microRNAs virali ospite è pensata per essere alla base dello sviluppo della malattia nell'infezione virale. Lo studio presente esamina la possibilità che le varianti di G e di T agiscono diversamente perché legano diversamente ai miRNAs umani. I due miRNAs che sono preveduti per legare unicamente la variante di G sul filo positivo sono miR-485-3p e miR-539-3p, di cui tutt'e due hanno le stesse sequenze di nucleotide alla posizione 11.083.

L'importanza biologica della mutazione

Un altro studio indica che miR-485 può diminuire l'immunità antivirale con la sua interazione con il mRNA che trascrive il gene acido-viscoelastico retinoico I (RIG-1). Questo gene provoca una proteina che percepisce e risponde alla presenza di RNA virale nella cellula ospite ed avvia la risposta antivirale della cella. I modi diversi in cui queste due varianti legano al miR-485-3p potrebbero provocare i tipi differenti di risposta immunitaria e, pertanto, di livelli differenti di severità di COVID-19.

Il RIG-1 è una via che causa la produzione della citochina infiammatoria TNF-α, provocante lo scenario infiammatorio incontrollato che è chiamato la tempesta di citochina. Di conseguenza, un'altra possibilità è che la variante di G potrebbe produrre RNAs che preoccupa il miR-485-3p, come conseguenza di cui la via RIG-1 è espressa a in un modo estremamente ad alto livello e non regolato. Ciò piombo alla sovrapproduzione massiccia del α di TNF- e della malattia severa o critica. Questa teoria ha bisogno della più ricerca di sviluppare una maschera dell'interazione fra questi due elementi.

Il sequestro di miR-539-3p potrebbe anche accadere dovuto la sua interazione con la variante di G, causante l'espressione aumentata del fattore Jagged1 che promuove la nuova formazione del vaso sanguigno. Questo miRNA può anche aumentare il livello di autophagy. È interessante che la mutazione di interesse si presenta nel nsp6 che è conosciuto per bloccare il host autophagy. Ciò ha potuto ostacolare la capacità della cella di trasportare le componenti virali al lisosoma da ripartire, con conseguente regolazione favorevole per l'infezione virale e portare ad un modulo severo della malattia.

I che sviluppi futuri possono essere preveduti?

Il commento dei ricercatori: “I nostri risultati hanno domande potenziali di sviluppo di migliori e kit più informativi della prova, potenzialmente tenenti conto i casi asintomatici essere distinto dai casi sintomatici.„ L'uso di bioinformatica ha permesso che le ipotesi fossero generate circa l'interazione differenziale del miRNA del virus-host nelle due varianti identificate. L'ottimizzazione della variante di G dai miRNAs umani ha potuto spiegare la variazione nella severità con queste due varianti. La più ricerca è richiesta di capire come queste variazioni sono importanti in realtà.

Avviso *Important

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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