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Variações genéticas ligadas à severidade COVID-19

Um relatório novo pelos pesquisadores da universidade de Mahidol de Tailândia e publicados no medRxiv* do server da pré-impressão relata em maio de 2020 que a severidade clínica de COVID-19 pode ser ligada à composição genética do paciente além do que factores externos.

O coronavirus novo denominou agora o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) essa doença 2019 do coronavirus das causas (COVID-19) aparecida primeiramente província em Wuhan, Hubei, China, mas tem-no desde que espalhado sobre a maioria do mundo habitado. SARS-CoV-2 é um vírus único-encalhado do RNA, o sétimo coronavirus conhecido para contaminar seres humanos. Entre estes, somente o SARS, os MERS, e os SARS-CoV-2 são sabidos para causar a doença clínica severa nos seres humanos.

Variações na severidade de COVID-19

Actualmente, a manifestação é sabida para ter causado sobre 6,39 milhão casos e para ter tomado sobre a mais de 383.000 vidas o mundo. Contudo, as diferenças enormes permanecem na compreensão científica de como o vírus causa um espectro da doença que varia de assintomático à falha respiratória letal.

Presentemente, o período de incubação do vírus é provavelmente ao redor 5 dias, e quase 98% dos casos tornam-se sintomáticos no prazo de 11-12 dias da infecção. A porcentagem precisa da infecção assintomática é desconhecida, com as avaliações que variam de 5% a 80%. Isto criou diversas barreiras à retenção da doença.

O desafio aos pesquisadores é hoje compreender a patogénese e o modo de transmissão do agente. Um componente significativo deste é identificar os factores do anfitrião e do agente que são associados com a severidade COVID-19. Entre o anfitrião conhecido os factores são idade, o lymphopenia (números reduzidos de pilhas de T), e hyperactivation pacientes da cascata, proeminente do IL-6, e do IL-8 inflamatórios.

Os factores do agente conectados à variação nas manifestações da doença são menos bons reconhecidos. Presentemente, há sobre 30.000 genomas disponíveis em várias bases de dados públicas como a iniciativa global em compartilhar todos os dados da gripe (GISAID), muitos de que tido acompanhando dados pacientes.

Usando GWAS para identificar variações genéticas

Usando estes dados, os pesquisadores olhados 152 genomas virais completos desta base de dados com os dados pacientes relacionados para identificar as variações genéticas que são ligadas potencial à severidade de COVID-19, através de um estudo genoma-largo da associação (GWAS).

Os dados pacientes associados com estes genomas eram claros bastante para permitir que o paciente seja classificado como sintomáticos ou assintomáticos. Os investigador construíram a árvore filogenética baseada na probabilidade máxima para visualizar como estes isolados foram relacionados entre si e a outras seqüências.

O estudo encontrou que os isolados eram muito diversos, compreendendo 16 linhagens distintas. Contudo, os isolados sintomáticos vieram de quase cada linhagem, quando a maioria das tensões assintomáticas eram da linhagem B e B.5.

Além disso, os vírus assintomáticos eram dos pacientes em Japão e em Índia, quando os isolados sintomáticos vieram de quase em qualquer lugar. Ou seja 60/72 das tensões assintomáticas eram de Japão, e 6 da Índia. Por outro lado, 17/80, e 4/80 das tensões sintomáticos eram de Japão e de Índia, respectivamente. As 59 tensões sintomáticos permanecendo vieram de uma escala larga dos países.

As variações na posição 11.083 ligaram à infecção sintomático

O GWAS executado pelos pesquisadores foi significado pegarar as variações do gene que puderam ser ligadas à severidade COVID-19. Encontraram variações genéticas na posição 11.083 a ser correlacionada significativamente com a severidade da doença. Esta posição genomic foi repetida em 75% de todas as árvores da tira de bota.

Duas variações foram encontradas neste local, thymine em aproximadamente 49% e a guanina em 47%, quando em 5 seqüências, os nucleotides era indeterminada. A variação do thymine era mais provável ser encontrada na infecção assintomática e na variação da guanina em sintomático.

Quando a relação relativa do risco foi calculada para a doença sintomático, a variação de G é 4,5 vezes mais provável ser associado com os sintomas do que a variação de T. As probabilidades da doença sintomático são 37 vezes mais altamente para a variação anterior.

Um estudo pequeno de Shanghai de 112 pacientes mostrou a variação de T para ser aproximadamente duas vezes tão predominante nos pacientes assintomáticos comparados aos casos sintomáticos, mas não significativamente. Os pesquisadores actuais atribuem este à amostra pequena, e a aglomeração de casos suaves e assintomáticos com casos severos, conduzindo a um efeito de máscara.

Um segundo estudo identificou este local como sendo sujeito à pressão positiva da selecção, que concorda com o estudo actual. O código genético o mais próximo a este genoma está no bastão CoV, que tem um G neste locus. Isto sugere que G seja a base original neste local, alertando os pesquisadores actuais chamar este o 11083G>T.

Esta mutação é encontrada na proteína não-estrutural nsp6, e faz com que o ácido aminado mude da leucina ao phenylalanine.

Filogenia da probabilidade máxima de 625 genomas SARS-CoV-2 completos. A árvore foi reconstruída usando a ÁRVORE IQ93 e o modelo da substituição do nucleotide de GRT+I, o modelo do melhor-ajuste como determinada sob o critério de informação Bayesian por ModelFinder. Os valores do apoio do clade da tira de bota foram computados com base em 1.000 conjunto de dados do pseudoreplicate, e somente os ramos com apoio da tira de bota de >70% são mostrados. A barra das escalas está nas unidades de substituições pelo local. As pontas foram coloridas qualquer um por suas linhagens (saiu) como identificadas pelo pangolin (github.com/hCoV-2019/pangolin), ou pela severidade COVID-19 (direita).
Filogenia da probabilidade máxima de 625 genomas SARS-CoV-2 completos. A árvore foi reconstruída usando a ÁRVORE IQ93 e o modelo da substituição do nucleotide de GRT+I, o modelo do melhor-ajuste como determinada sob o critério de informação Bayesian por ModelFinder. Os valores do apoio do clade da tira de bota foram computados com base em 1.000 conjunto de dados do pseudoreplicate, e somente os ramos com apoio da tira de bota de >70% são mostrados. A barra das escalas está nas unidades de substituições pelo local. As pontas foram coloridas qualquer um por suas linhagens (saiu) como identificadas pelo pangolin (github.com/hCoV-2019/pangolin), ou pela severidade COVID-19 (direita).

Variação da causa das variações na interacção do nucleotide-miRNA

A interacção entre o RNA e os microRNAs virais do anfitrião é pensada para ser a base da revelação da doença na infecção viral. O estudo actual examina a possibilidade que as variações de T e de G actuam diferentemente porque ligam aos miRNAs humanos diferentemente. Os dois miRNAs que são previstos para ligar excepcionalmente a variação de G na costa positiva são miR-485-3p e miR-539-3p, ambo têm as mesmas seqüências de nucleotide no lugar 11.083.

A importância biológica da mutação

Um outro estudo mostra que miR-485 pode reduzir a imunidade antivirosa com sua interacção com o mRNA que transcreve o gene ácido-inducible retinoic mim (RIG-1). Este gene causa uma proteína que detecte e responda à presença de RNA viral na pilha de anfitrião e provoque a resposta antivirosa da pilha. As maneiras diferentes em que estas duas variações ligam ao miR-485-3p poderiam conduzir aos tipos diferentes de resposta imune e, conseqüentemente, de níveis diferentes de severidade de COVID-19.

O RIG-1 é um caminho que cause a produção do cytokine inflamatório TNF-α, ajustando fora a encenação inflamatório descontrolada que é chamada a tempestade do cytokine. Conseqüentemente, uma outra possibilidade é que a variação de G pôde produzir RNAs que preocupa o miR-485-3p, em conseqüência de que o caminho RIG-1 é expressado em uma maneira extremamente de nível elevado e não regulada. Isto conduz à superproduçao maciça do α de TNF- e da doença severa ou crítica. Esta teoria precisa mais pesquisa de acumular uma imagem da interacção entre estes dois elementos.

O seqüestro de miR-539-3p poderia igualmente acontecer devido a sua interacção com a variação de G, causando a expressão aumentada do factor Jagged1 que promove a formação nova do vaso sanguíneo. Este miRNA pode igualmente aumentar o nível de autophagy. É interessante que a mutação do interesse ocorre no nsp6 que é sabido para obstruir o anfitrião autophagy. Isto podia impedir a capacidade da pilha para transportar componentes virais ao lisosoma a ser dividido, tendo por resultado um ajuste favorável para a infecção viral e a factura para um formulário severo da doença.

Que revelações futuras podem ser esperadas?

O comentário dos pesquisadores: “Nossos resultados têm pedidos potenciais para a revelação dos melhores, e jogos mais informativos do teste, permitindo potencial casos assintomáticos ser distinguido dos casos sintomáticos.” O uso da bioinformática permitiu que as hipóteses sejam geradas sobre a interacção diferencial do miRNA do vírus-anfitrião nas duas variações identificadas. A escolha de objectivos da variação de G por miRNAs humanos podia explicar a variação na severidade com estas duas variações. Mais pesquisa é exigida compreender como estas variações são importantes na vida real.

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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