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Variaciones genéticas conectadas a la severidad COVID-19

Un nuevo parte de los investigadores de la universidad de Mahidol de Tailandia y publicados en el medRxiv* del servidor de la prueba preliminar denuncia en mayo de 2020 que la severidad clínica de COVID-19 se puede conectar al maquillaje genético del paciente además de factores externos.

El coronavirus nuevo ahora llamó el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática esa enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus de las causas primero aparecida en provincia de Wuhan, Hubei, China, pero ha extendido por desde entonces la mayor parte del mundo habitado. SARS-CoV-2 es un virus de una sola fila del ARN, el séptimo coronavirus sabido para infectar a seres humanos. Entre éstos, solamente el SARS, los MERS, y los SARS-CoV-2 se saben para causar enfermedad clínica severa en seres humanos.

Variaciones en la severidad de COVID-19

Actualmente, el brote se sabe para haber causado sobre 6,39 millones de casos y para haber tomado a más de 383.000 vidas el mundo encima. Sin embargo, sigue habiendo los entrehierros enormes en la comprensión científica de cómo el virus causa un espectro de la enfermedad que coloca de asintomático a la falla respiratoria mortífera.

Actualmente, el período de incubación del virus es probablemente alrededor 5 días, y los casi 98% de casos llegan a ser sintomáticos en el plazo de 11-12 días de infección. El porcentaje exacto de la infección asintomática es desconocido, con los presupuestos colocando a partir de la 5% hasta el 80%. Esto ha creado varias barreras a la contención de la enfermedad.

El reto a los investigadores es hoy entender la patogenesia y la manera de la transmisión del agente. Un componente importante de esto es determinar los factores del ordenador principal y del agente que se asocian a la severidad COVID-19. Entre el ordenador principal sabido los factores son edad, la linfopenia (números reducidos de células de T), y hyperactivation pacientes de la cascada, prominente del IL-6, y del IL-8 inflamatorios.

Los factores del agente conectados con la variación en las manifestaciones de la enfermedad están menos bien reconocidos. Actualmente, hay sobre 30.000 genomas disponibles en diversas bases de datos públicas como la iniciativa global en la distribución de todos los datos de la gripe (GISAID), muchos cuyo está tenido acompañando datos pacientes.

Usando GWAS para determinar variaciones genéticas

Usando estos datos, los investigadores observados 152 genomas virales completos de esta base de datos con los datos pacientes relacionados para determinar las variaciones genéticas que potencialmente se conectan a la severidad de COVID-19, vía un estudio genoma-ancho de la asociación (GWAS).

Los datos pacientes asociados a estos genomas estaban bastante sin obstrucción permitir que clasifiquen al paciente como sintomáticos o asintomáticos. Los investigadores construyeron el árbol filogenético basado en la toda probabilidad para visualizar cómo estos aislantes fueron relacionados el uno al otro y con otras series.

El estudio encontró que los aislantes eran muy diversos, comprendiendo 16 linajes distintos. Sin embargo, los aislantes sintomáticos vinieron de casi cada linaje, mientras que la mayor parte de las deformaciones asintomáticas eran del linaje B y B.5.

Una vez más los virus asintomáticos eran de pacientes en Japón y la India, mientras que los aislantes sintomáticos vinieron de casi dondequiera. Es decir 60/72 de las deformaciones asintomáticas era de Japón, y 6 de la India. Por otra parte, 17/80, y 4/80 de las deformaciones sintomáticas era de Japón y de la India, respectivamente. Que seguían habiendo las 59 deformaciones sintomáticas vinieron de una amplia gama de países.

Las variaciones en la posición 11.083 conectaron a la infección sintomática

El GWAS realizado por los investigadores fue significado para tomar las variantes del gen que se pudieron conectar a la severidad COVID-19. Encontraron variaciones genéticas en la posición 11.083 que se correlacionará importante con severidad de la enfermedad. Esta posición genomic fue relanzada en el 75% de todos los árboles de la carga inicial.

Dos variaciones fueron encontradas en este sitio, thymine en el cerca de 49% y la guanina en el 47%, mientras que en 5 series, los nucleótidos era indeterminada. La variación del thymine era más probable ser encontrada en la infección asintomática y la variante de la guanina en sintomático.

Cuando la índice relativa del riesgo era calculada para la enfermedad sintomática, la variante de G es 4,5 veces más probable ser asociado a síntomas que la variante de T. Las probabilidades de la enfermedad sintomática son 37 veces más arriba para la variante anterior.

Un pequeño estudio de Shangai de 112 pacientes mostró la variante de T para ser alrededor dos veces tan frecuente en los pacientes asintomáticos comparados a los casos sintomáticos, pero no no importante. Los investigadores actuales atribuyen esto a la pequeña muestra, y el agrupamiento de casos suaves y asintomáticos con los casos severos, llevando a un efecto de encubrimiento.

Un segundo estudio determinó este sitio como estando conforme a la presión positiva de la selección, que está de acuerdo con el estudio actual. La clave genética más cercana a este genoma está en el palo CoV, que tiene un G en este lugar geométrico. Esto sugiere que G sea la base original en este sitio, incitando a los investigadores actuales llamar esto el 11083G>T.

Esta mutación se encuentra en la proteína no-estructural nsp6, y hace el aminoácido cambiar de la leucina a la fenilalanina.

Filogenia de la toda probabilidad de 625 genomas integrales SARS-CoV-2. El árbol fue reconstruido usando el ÁRBOL IQ93 y el modelo de la substitución del nucleótido de GRT+I, el modelo del mejor ajuste según lo determinado bajo consideración de información Bayesian por ModelFinder. Los valores del apoyo del clade de la carga inicial eran calculados sobre la base de 1.000 grupos de datos del pseudoreplicate, y solamente los brazos con el apoyo de la carga inicial del >70% se muestran. La barra de las escalas está en las unidades de substituciones por sitio. Los extremos fueron coloreados cualquiera por sus linajes (se fue) según lo determinado por el pangolin (github.com/hCoV-2019/pangolin), o por la severidad COVID-19 (correcta).
Filogenia de la toda probabilidad de 625 genomas integrales SARS-CoV-2. El árbol fue reconstruido usando el ÁRBOL IQ93 y el modelo de la substitución del nucleótido de GRT+I, el modelo del mejor ajuste según lo determinado bajo consideración de información Bayesian por ModelFinder. Los valores del apoyo del clade de la carga inicial eran calculados sobre la base de 1.000 grupos de datos del pseudoreplicate, y solamente los brazos con el apoyo de la carga inicial del >70% se muestran. La barra de las escalas está en las unidades de substituciones por sitio. Los extremos fueron coloreados cualquiera por sus linajes (se fue) según lo determinado por el pangolin (github.com/hCoV-2019/pangolin), o por la severidad COVID-19 (correcta).

Variación de la causa de las variantes en la acción recíproca del nucleótido-miRNA

La acción recíproca entre el ARN y los microRNAs virales del ordenador principal se piensa para ser la base del revelado de la enfermedad en la infección viral. El actual estudio examina la posibilidad que actúan las variantes de T y de G diferentemente porque atan a los miRNAs humanos diferentemente. Los dos miRNAs que se predicen para atar la variante de G únicamente en el cabo positivo son miR-485-3p y miR-539-3p, que tienen las mismas series de nucleótido en la situación 11.083.

La importancia biológica de la mutación

Otro estudio muestra que miR-485 puede reducir inmunidad antivirus con su acción recíproca con el mRNA que transcribe el gen ácido-inducible retinóico I (RIG-1). Este gen da lugar a una proteína que detecte y responda a la presencia de ARN viral en la célula huesped y accione la reacción antivirus de la célula. Las maneras diferentes en las cuales estas dos variantes atan al miR-485-3p podrían dar lugar a diversos tipos de inmunorespuesta y, por lo tanto, de diversos niveles de severidad de COVID-19.

El RIG-1 es un camino que causa la producción del cytokine inflamatorio TNF-α, fijando lejos el decorado inflamatorio incontrolado que se llama la tormenta del cytokine. Por lo tanto, otra posibilidad es que la variante de G pudo producir RNAs que preocupa el miR-485-3p, como resultado del cual el camino RIG-1 se expresa en de una manera extremadamente de alto nivel y no regulada. Esto lleva a la superproducción masiva del α de TNF- y de la enfermedad severa o crítica. Esta teoría necesita más investigación aumentar un retrato de la acción recíproca entre estos dos elementos.

El secuestro de miR-539-3p podría también suceso debido a su acción recíproca con la variante de G, causando la expresión creciente del factor Jagged1 que asciende la nueva formación del vaso sanguíneo. Este miRNA puede también aumentar el nivel de autophagy. Es interesante que la mutación del interés ocurre en el nsp6 que se sabe para cegar el ordenador principal autophagy. Esto podía obstaculizar la capacidad de la célula de transportar componentes virales al lisosoma que se analizará, dando por resultado una fijación favorable para la infección viral y hacer para una forma severa de la enfermedad.

¿Qué progresos futuros pueden ser preveídos?

El comentario de los investigadores: “Nuestros resultados tienen usos potenciales para el revelado de estuches mejores, y más informativos de la prueba, potencialmente permitiendo para que los casos asintomáticos sean distinguidos de casos sintomáticos.” El uso de la bioinformática ha permitido que las hipótesis sean generadas sobre la acción recíproca diferenciada del miRNA del virus-ordenador principal en las dos variantes determinadas. El alcance de la variante de G por los miRNAs humanos podía explicar la variación en severidad con estas dos variantes. Más investigación se requiere entender cómo estas variaciones son importantes en la vida real.

Advertencia *Important

el medRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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