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Les études neuves fournissent des analyses dans des croisements d'ADN en oeuf et spermatozoïdes

Dans les mots célèbres du caractère Forrest Gump de film, la « durée est comme un cadre de chocolats ; vous ne savez jamais ce qu'obtenir vous allez. »

Le même principe s'applique à la génétique humaine. Quand les formes sperme de fuselage ou les cellules d'oeufs dans un type particulier de méiose appelée de division cellulaire, notre ADN se mélange et s'assortit dans des combinaisons apparemment infinies et imprévisibles.

Plus tard, quand juste deux de la variété grande de cellules de sperme et d'oeufs se réunissent, ils produisent les enfants qui sont différents de leurs parents.

La méiose irait terriblement mal sans croisements : échanger des segments d'ADN entre les paires de chromosomes attentivement alignées, un hérité de chaque parent.

La formation défectueuse de croisement peut laisser des cellules avec un trop grand nombre ou trop peu de chromosomes, connus sous le nom d'aneuploidie. Puisque l'aneuploidie consécutivement peut mener à l'infertilité, aux fausses-couches et aux conditions telles que le syndrome de Down, apprendre comment des croisements sont réglés est principal à comprendre la reproduction humaine et à améliorer la santé génésique.

Deux études des généticiens dans l'institut de Blavatnik à la Faculté de Médecine de Harvard fournissent des analyses neuves dans ce procédé principal.

La première étude, 3 juin en ligne publié en nature, analyse simultanément des croisements et l'aneuploidie sur tous les chromosomes en plus de 30.000 spermatozoïdes humains utilisant un outil de ordonnancement de la taille du génome neuf.

Les chercheurs ont mesuré jusqu'à présent une gamme quintuple des régimes d'aneuploidie de personne à personne dans l'estimation la plus complète et proposent que les aides uniques d'un procédé biologique règlent le nombre, l'emplacement et l'écartement de croisements. Les découvertes aident à répondre à une question de longue date au sujet de pourquoi et de la façon dont les régimes de croisement varient en travers des spermatozoïdes et en travers des gens.

Le travail a été conduit dans le laboratoire de Steven McCarroll, la Dorothy et le professeur d'aviateur de Milton de la Science biomédicale et génétique à la voie HMP et directeur de la neurobiologie génomique au centre de Stanley pour la recherche psychiatrique à l'institut grand du MIT et du Harvard.

Le génome de chaque sperme individuel raconte une histoire détaillée au sujet d'hérédité humaine--ce qui est bien allé, ce qui est allé mal, ce qui est entré différemment que dans l'autre sperme. Collectivement, les dizaines de milliers de telles histoires nous enseignent beaucoup au sujet des procédés méiotiques et de leurs vulnérabilités. »

Steven McCarroll, la Dorothy et professeur d'aviateur de Milton de la Science biomédicale et de génétique à la voie HMP

La deuxième étude, qui a regardé la méiose en cellules se développantes d'oeufs de vis sans fin, des aides expliquent pourquoi les croisements se produisent plus souvent dans un certain emplacement le long des chromosomes que dans d'autres. L'équipe a constaté que les croisements sont susceptibles de s'attaquer mal aux centres ou aux extrémités des chromosomes, proposant que les cellules d'oeufs réduisent à un minimum des croisements dans endroits tout en les laissant dans un emplacement plus fiable.

Les découvertes du laboratoire de Monica Colaiácovo, professeur de génétique à la voie HMP qui se spécialise dans la méiose, étaient publiées dans la biologie actuelle en avril avec un commentaire.

« Il est terrible pour voir comment les découvertes dans la méiose mâle et femelle et dans différentes espèces peuvent compléter et s'aviser, » a dit Colaiácovo.

Le facteur de sperme

Bien que l'infertilité puisse résulter de l'un ou l'autre d'associé, les demandes de règlement ont tendent à se concentrer sur le côté d'oeufs. C'est en partie parce que des oeufs sont connus pour avoir beaucoup de niveaux supérieurs d'aneuploidie que le sperme et parce que peu peut être mesuré au sujet du sperme au delà des comptes et de la motilité.

Toujours, la cotisation de la génétique de sperme à l'infertilité et des fausses-couches relativement understudied, ont indiqué Avery Davis Bell, un stagiaire de l'ancien PhD en sciences biologiques et biomédicales dans le laboratoire de McCarroll.

« Nous avons voulu obtenir une ligne zéro pour « le facteur mâle » dans l'infertilité humaine et santé génésique, à savoir, combien de fois l'aneuploidie se produit dans le sperme, » a dit Bell, premier auteur de l'étude de nature et maintenant un boursier post-doctoral à l'Institut de Technologie de la Géorgie.

Bell et collègues requis pour étudier des dizaines de milliers de sperme de la taille du génome pour produire des statistiques robustes, mais aucune technologie n'ont existé qui pourrait facilement faire ainsi. Ainsi à la voie HMP, il a pris une technologie qui analyse l'ADN d'un grand nombre de différentes cellules utilisant les gouttelettes minuscules et l'a davantage développé pour étudier des spermatozoïdes. L'équipe a aboubé l'approche neuve Sperme-seq.

Les chercheurs ont obtenu des échantillons provenant de 20 donneurs, analysant un total de 31.228 spermatozoïdes. Sperme-seq a permis à l'équipe de trouver chaque croisement en chaque spermatozoïde--plus de 813.000 en tout.

Ils ont constaté que le numéro du sperme aneuploïde s'est échelonné de 1 pour cent à 5 pour cent de personne à personne, avec une moyenne de 2,5 pour cent. Cette estimation aligne avec les études précédentes qui ont employé la microscopie pour examiner visuellement des sous-ensembles de chromosomes.

La connaissance en expansion au sujet de la façon dont les gens ont différents régimes d'aneuploidie de sperme pourrait davantage aider des côtés de sperme et des cliniques de fertilité pendant qu'ils essayent de maximiser la viabilité de sperme et d'améliorer la fertilité de parents estimatifs, a dit Bell.

Les analyses ont indiqué le sperme individuel avec beaucoup d'autres genres d'anomalies génétiques au delà des aneuploidies simples.

Les chercheurs encore découvert que le nombre, l'emplacement et l'écartement de croisements varient ensemble, en travers des spermatozoïdes et en travers des gens. En cellules avec beaucoup de croisements, l'équipe trouvée, les croisements tendent à être plus proche ensemble et situé proportionnellement davantage dans les régions centrales des chromosomes qu'aux extrémités.

« Voir les mêmes configurations dans les gens et en cellules est réellement intéressant parce qu'il propose un règlement fondamental, » a dit Bell.

L'équipe soupçonne que ces variations soient pilotées par le degré auquel les chromosomes obtiennent compacts pendant la méiose. La recherche précédente dans le domaine a prouvé que le tassement est joint avec des régimes de croisement.

Sperme-seq également indiqué que l'aneuploidie arrive à différentes fréquences à différentes étapes de méiose de chromosome au chromosome et de personne à personne.

Le laboratoire de McCarroll a rendu des protocoles Sperme-seq librement procurables pour avancer la recherche en matière de génétique.

Emplacement, emplacement, emplacement

Pendant la méiose, les protéines sont enclenchées délibérément les doubles brins d'ADN à beaucoup de sites le long des chromosomes. Ces interruptions démarrent le réglage. Les chercheurs se sont longtemps demandés pourquoi, dans les organismes de la levure aux êtres humains, les interruptions sur les armes des chromosomes se transforment souvent en sites de réglage de croisement alors que ceux aux centres et aux extrémités de chromosome ne font pas en grande partie.

Pour découvrir, l'équipe de Colaiácovo a brisé l'ADN à différentes positions le long des chromosomes en cellules se développantes d'oeufs de vis sans fin de Caenorhabditis elegans et l'a examiné, que les croisements à ces sites aient effectué normalement ou pas.

Abouti par Elisabeth Altendorfer, un stagiaire de PhD dans le laboratoire, les chercheurs a trouvé cette réussite de croisement déterminée par emplacement. Les croisements sur les armes de chromosome sont bien allés, alors que ceux aux centres et aux extrémités concluaient mal.

« « La colle » qui maintient des chromosomes a fixé après que la formation de croisement soit enlevée des mauvais endroits, et les chromosomes tombent en morceaux et fait au hasard indépendant, » a dit Colaiácovo. « Ainsi vous finissez avec les oeufs aneuploïdes. »

Les découvertes impliquent que la raison que quelques parties du chromosome résistent à des croisements dans la plupart des substances est qu'elles ne peuvent pas supporter l'organisme sain ou la séparation de chromosome, ayant pour résultat les anomalies qui portent préjudice à la progéniture.

« C'est la première démonstration directe dans un metazoan [animal multicellulaire] que la position des croisements doit être fortement réglé pour assurer la ségrégation normale de chromosome et pour éviter l'aneuploidie, » a dit Colaiácovo.

Le financement et profession d'auteur

L'étude de McCarroll a été financée par les instituts nationaux de la santé (concession R01HG006855), d'une récompense grande de NextGen d'institut et d'un programme de voie HMP concession dans de génétique et de génomique NIH Ruth L. Kirschstein formation.

Source:
Journal reference:

Bell, A.D., et al. (2020) Insights into variation in meiosis from 31,228 human sperm genomes. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2347-0.