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I nuovi studi forniscono le comprensioni negli incroci del DNA in uovo e spermi

Nelle parole famose del carattere Forrest Gump di film, “la vita è come una scatola di cioccolato; non conoscete mai che cosa state andando ottenere.„

Lo stesso principio si applica alla genetica umana. Quando i moduli sperma dell'organismo o le celle dell'uovo in un tipo speciale di divisione cellulare hanno chiamato la meiosi, il nostro DNA si mescola ed abbina nelle combinazioni apparentemente infinite ed imprevedibili.

Più successivamente, quando appena due di grande varietà di celle dell'uovo e dello sperma si incontrano, producono i bambini che sono differenti dai loro genitori.

La meiosi andrebbe terribile male senza incroci: l'operazione swap dei segmenti del DNA fra le paia dei cromosomi molto attentamente state allineate, una ereditata da ogni genitore.

La formazione difettosa dell'incrocio può lasciare le celle con troppi o troppo pochi cromosomi, conosciuti come aneuploide. Poiché l'aneuploide a sua volta può piombo alla sterilità, agli aborti ed ai termini quale sindrome di Down, imparare come gli incroci sono regolamentati è chiave alla comprensione della riproduzione umana ed a migliorare la salute riproduttiva.

Due studi dai genetisti nell'istituto di Blavatnik alla facoltà di medicina di Harvard forniscono le nuove comprensioni in questo trattamento fondamentale.

Il primo studio, pubblicato il 3 giugno online in natura, analizza simultaneamente gli incroci e l'aneuploide su tutti i cromosomi in più di 30.000 spermi umani facendo uso di nuovo strumento d'ordinamento genoma di ampiezza.

I ricercatori hanno misurato un intervallo quintuplo delle tariffe di aneuploide da personale nel preventivo più completo fin qui e propongono che guide le singole di un trattamento biologico regolamentassero il numero, la posizione ed il gioco degli incroci. I risultati contribuiscono a rispondere ad una domanda di lunga durata circa perché e come le tariffe dell'incrocio variano attraverso gli spermi ed attraverso la gente.

Il lavoro è stato condotto nel laboratorio di Steven McCarroll, la Dorothy ed il professore dell'aletta di filatoio di Milton di scienza biomedica e la genetica al HMS e Direttore della neurobiologia genomica nel centro di Stanley per la ricerca psichiatrica al vasto istituto del MIT e di Harvard.

Il genoma di ogni sperma determinato racconta una storia dettagliata circa l'eredità umana--che cosa è andato bene, che cosa è andato male, che cosa è andato diversamente che nell'altro sperma. Collettivamente, decine di migliaia di tali storie ci insegnano molto circa i trattamenti meiotic e le loro vulnerabilità.„

Steven McCarroll, la Dorothy ed il professor dell'aletta di filatoio di Milton di scienza biomedica e della genetica al HMS

Il secondo studio, che ha esaminato la meiosi in celle di sviluppo dell'uovo del verme, guide spiega perché gli incroci si presentano più spesso in alcune posizioni lungo i cromosomi che in altri. Il gruppo ha trovato che gli incroci sono più probabili andare male ai centri o alle estremità dei cromosomi, suggerenti che le celle dell'uovo minimizzassero gli incroci in quelle aree mentre li permettano nelle posizioni più affidabili.

I risultati dal laboratorio di Monica Colaiácovo, professore della genetica al HMS che si specializza nella meiosi, sono stati pubblicati nella biologia corrente ad aprile con un commento.

“È formidabile vedere come i risultati nella meiosi maschio e femminile ed in specie differenti possono complementarsi ed informarsi,„ ha detto Colaiácovo.

Il fattore dello sperma

Sebbene la sterilità possa derivare da qualsiasi partner, i trattamenti hanno tendono a mettere a fuoco dal lato dell'uovo. Ciò è in parte perché le uova sono conosciute per avere tariffe molto più alte di aneuploide che lo sperma e perché piccolo può essere misurato circa sperma oltre i conteggi e la motilità.

Eppure, il contributo della genetica dello sperma alla sterilità e gli aborti relativamente understudied, detto Avery Davis Bell, un ex studente di PhD nelle scienze biologiche e biomediche nel laboratorio di McCarroll.

“Abbiamo voluto ottenere un riferimento per “il fattore maschio„ nella sterilità umana e salute riproduttiva, vale a dire, ogni quanto tempo l'aneuploide si presenta in sperma,„ ha detto Bell, il primo autore dello studio di natura ed ora un collega postdottorale al Georgia Institute of Technology.

Bell ed i colleghi stati necessari per studiare decine di migliaia lo sperma genoma di ampiezza generare le statistiche robuste, ma nessuna tecnologia sono esistito che potrebbe agire in tal modo facilmente. Così al HMS, ha catturato una tecnologia che analizza il DNA da tantissime diverse celle facendo uso delle goccioline minuscole e più ulteriormente lo ha sviluppato per studiare gli spermi. Il gruppo ha definito il nuovo approccio Sperma-seguente.

I ricercatori hanno ottenuto i campioni da 20 donatori, analizzanti complessivamente 31.228 spermi. Sperma-seguente ha permesso che il gruppo individuasse ogni incrocio in ogni spermio--più di 813.000 in tutto.

Hanno trovato che il numero di sperma aneuploid ha variato da 1 per cento a 5 per cento da personale, con una media di 2,5 per cento. Questo preventivo allinea con gli studi precedenti che hanno usato la microscopia per esaminare visivamente i sottoinsiemi dei cromosomi.

La conoscenza espandentesi circa come la gente ha tariffe differenti di aneuploide dello sperma potrebbe più ulteriormente assistere i gruppi illuminazione diffusa di sperma e le cliniche di fertilità mentre provano a massimizzare l'attuabilità dello sperma ed a migliorare la fertilità dei genitori futuri, ha detto Bell.

Le analisi hanno rivelato lo sperma determinato con molti altri generi di anomalie genetiche oltre gli aneuploidi semplici.

I ricercatori ancora scoperto che il numero, la posizione ed il gioco degli incroci variano insieme, attraverso gli spermi ed attraverso la gente. In celle con molti incroci, il gruppo trovato, gli incroci tende insieme ad essere più vicino e situato proporzionalmente di più nelle regioni centrali di cromosomi che alle estremità.

“Vedere gli stessi reticoli nella gente ed in celle è realmente interessante perché suggerisce un regolamento di fondo,„ ha detto Bell.

Il gruppo sospetta che queste variazioni sono determinate dal grado a cui i cromosomi ottengono compressi durante la meiosi. La ricerca precedente nel campo ha indicato che il consolidamento è collegato con le tariffe dell'incrocio.

Sperma-seguente anche rivelatore che l'aneuploide accade alle frequenze differenti nelle fasi differenti della meiosi dal cromosoma al cromosoma e da personale.

Il laboratorio di McCarroll ha messo a disposizione i protocolli Sperma-seguenti liberamente per avanzare la ricerca della genetica.

Posizione, posizione, posizione

Durante la meiosi, le proteine rompono deliberatamente i doppi fili di DNA a molti siti lungo i cromosomi. Queste rotture lanciano la riparazione. I ricercatori lungamente si sono domandati perché, negli organismi da lievito agli esseri umani, le rotture sulle armi dei cromosomi si trasformano in spesso i siti della riparazione dell'incrocio mentre quelle ai centri ed alle estremità del cromosoma principalmente non fanno.

Per scoprire, il gruppo di Colaiácovo ha rotto il DNA alle posizioni differenti lungo i cromosomi nello sviluppare le celle dell'uovo del verme dei elegans di Caenorhabditis ed ha esaminato se gli incroci a quei siti sono continuato normalmente oppure no.

Piombo da Elisabeth Altendorfer, uno studente di PhD in laboratorio, i ricercatori ha trovato quel successo dell'incrocio determinato posizione. Gli incroci sulle armi del cromosoma sono andato bene, mentre quelli ai centri ed alle estremità hanno concluso male.

““La colla„ che tiene i cromosomi ha fissato dopo che la formazione dell'incrocio è eliminata dai posti sbagliati ed i cromosomi vanno in pezzi ed a caso separano,„ ha detto Colaiácovo. “Così finite con le uova aneuploid.„

I risultati implicano che la ragione che alcune parti del cromosoma resistono agli incroci nella maggior parte delle specie sia che non possono supportare l'organizzazione o la separazione sana del cromosoma, con conseguente anomalie che sono nocive alla prole.

“Questa è la prima dimostrazione diretta in un metazoan [animale multicellulare] che la posizione degli incroci deve essere regolamentata strettamente per assicurare la segregazione normale del cromosoma e per evitare l'aneuploide,„ ha detto Colaiácovo.

Finanziamento e condizione di scrittore

Lo studio di McCarroll è stato costituito un fondo per dagli istituti nazionali di salubrità (concessione R01HG006855), di vasto premio di NextGen dell'istituto e di un programma di HMS nella borsa di formazione di genomica e della genetica NIH Ruth L. Kirschstein.

Source:
Journal reference:

Bell, A.D., et al. (2020) Insights into variation in meiosis from 31,228 human sperm genomes. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2347-0.