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Os estudos novos fornecem introspecções em cruzamentos do ADN em pilhas do ovo e de esperma

Nas palavras famosas do carácter Forrest Gump do filme, a “vida é como uma caixa dos chocolates; você nunca conhece o que você está indo obter.”

O mesmo princípio aplica-se à genética humana. Quando os formulários esperma do corpo ou as pilhas de ovo em um tipo especial de divisão de pilha chamaram a meiose, nosso ADN mistura e combina em combinações convenientemente infinitas e imprevisíveis.

Mais tarde, quando apenas dois da grande variedade de pilhas do esperma e de ovo se encontram, produzem as crianças que são diferentes de seus pais.

A meiose iria terrìvel mal sem cruzamentos: a troca de segmentos do ADN entre pares pròxima alinhados de cromossomas, uma herdada de cada pai.

A formação defeituosa do cruzamento pode deixar pilhas com o demasiados ou demasiado poucos cromossomas, conhecidos como o aneuploidy. Desde que o aneuploidy por sua vez pode conduzir à infertilidade, aos aborto e às condições tais como Síndrome de Down, aprender como os cruzamentos são regulados é chave a compreender a reprodução humana e a melhorar a saúde reprodutiva.

Dois estudos dos geneticista no instituto de Blavatnik na Faculdade de Medicina de Harvard fornecem introspecções novas neste processo fundamental.

O primeiro estudo, publicado o 3 de junho em linha na natureza, analisa simultaneamente cruzamentos e aneuploidy em todos os cromossomas em mais de 30.000 pilhas de esperma humanas usando uma ferramenta arranjando em seqüência genoma-larga nova.

Os pesquisadores mediram uma escala quíntupla de taxas do aneuploidy de pessoal na avaliação a mais detalhada até agora e propor que ajudas as únicas de um processo biológico regulassem o número, o lugar e o afastamento dos cruzamentos. Os resultados ajudam a responder a uma pergunta de longa data sobre porque e como as taxas do cruzamento variam através das pilhas de esperma e através dos povos.

O trabalho foi conduzido no laboratório de Steven McCarroll, a Dorothy e o professor do panfleto de Milton da ciência biomedicável e a genética no HMS e director da neurobiologia genomic no centro de Stanley para a pesquisa psiquiátrica no instituto largo do MIT e do Harvard.

O genoma de cada esperma individual diz uma história detalhada sobre a herança humana--o que foi bem, o que foi mal, o que foi diferentemente do que no outro esperma. Colectivamente, os dez dos milhares de tais histórias ensinam-nos muito sobre os processos meiotic e suas vulnerabilidades.”

Steven McCarroll, a Dorothy e professor do panfleto de Milton da ciência biomedicável e da genética no HMS

O segundo estudo, que olhou a meiose em pilhas de ovo se tornando do sem-fim, ajudas explica porque os cruzamentos ocorrem mais frequentemente em alguns lugar ao longo dos cromossomas do que em outro. A equipe encontrou que os cruzamentos são mais prováveis ir mal nos centros ou nas extremidades dos cromossomas, sugerindo que as pilhas de ovo minimizassem cruzamentos naquelas áreas ao as reservar em uns lugar mais seguros.

Os resultados do laboratório de Monica Colaiácovo, professor da genética no HMS que se especializa na meiose, foram publicados na biologia actual em abril junto com um comentário.

“É óptimo ver como os resultados na meiose masculina e fêmea e na espécie diferente podem complementar e se informar,” disse Colaiácovo.

O factor do esperma

Embora a infertilidade pode resultar de um ou outro sócio, os tratamentos têm tendem a centrar-se sobre o lado do ovo. Isto está na parte porque os ovos são sabidos para ter umas taxas muito mais altas de aneuploidy do que o esperma e porque pouco pode ser medido sobre o esperma além das contagens e da mobilidade.

Ainda, a contribuição da genética do esperma à infertilidade e os aborto relativamente understudied, disseram Avery Davis Bell, um aluno de doutoramento anterior em ciências biológicas e biomedicáveis no laboratório de McCarroll.

“Nós quisemos obter uma linha de base para “o factor masculino” na infertilidade humana e na saúde reprodutiva, a saber, como frequentemente o aneuploidy ocorre no esperma,” disse Bell, primeiro autor do estudo de natureza e agora um companheiro pos-doctoral no Instituto de Tecnologia de Geórgia.

Bell e os colegas necessários para estudar dez dos milhares de esperma genoma-largos para gerar estatísticas robustas, mas nenhuma tecnologia existiram que poderia facilmente fazer assim. Assim no HMS, tomou uma tecnologia que analisasse o ADN de um grande número pilhas individuais usando gotas minúsculas e o desenvolvesse mais para estudar pilhas de esperma. A equipe dublou a aproximação nova Esperma-segs.

Os pesquisadores obtiveram amostras de 20 doadores, analisando um total de 31.228 pilhas de esperma. Esperma-segs. permitiu que a equipe detectasse cada cruzamento em cada pilha de esperma--mais de 813.000 em tudo.

Encontraram que o número de esperma aneuploid variou de 1 por cento a 5 por cento de pessoal, com uma média de 2,5 por cento. Esta avaliação alinha com os estudos precedentes que usaram a microscopia para examinar visualmente subconjuntos dos cromossomas.

O conhecimento de expansão sobre como os povos têm taxas diferentes do aneuploidy do esperma poderia mais ajudar a bancos de esperma e a clínicas de fertilidade como tentam maximizar a viabilidade do esperma e melhorar a fertilidade de pais em perspectiva, disse Bell.

As análises revelaram o esperma individual com muitos outros tipos de anomalias genéticas além dos aneuploidies simples.

Os pesquisadores promovem descoberto que o número, o lugar e o afastamento dos cruzamentos variam junto, através das pilhas de esperma e através dos povos. Nas pilhas com muitos cruzamentos, a equipe encontrada, os cruzamentos tende a ser mais próxima junto e localizado proporcional mais nas regiões centrais de cromossomas do que nas extremidades.

“Ver os mesmos testes padrões nos povos e nas pilhas é realmente interessante porque sugere um regulamento subjacente,” disse Bell.

A equipe suspeita que estas variações estão conduzidas pelo grau a que os cromossomas obtêm comprimidos durante a meiose. A pesquisa precedente no campo mostrou que a consolidação está ligada com as taxas do cruzamento.

Esperma-segs. igualmente revelado que o aneuploidy acontece em freqüências diferentes em fases diferentes da meiose do cromossoma ao cromossoma e de pessoal.

O laboratório de McCarroll fez protocolos Esperma-segs.s livremente disponíveis para avançar a pesquisa da genética.

Lugar, lugar, lugar

Durante a meiose, as proteínas agarram deliberadamente as costas dobro do ADN em muitos locais ao longo dos cromossomas. Reparo do pedal de arranque destas rupturas. Os pesquisadores têm querido saber por muito tempo porque, nos organismos do fermento aos seres humanos, as rupturas nos braços dos cromossomas transformam frequentemente em locais do reparo do cruzamento quando aquelas nos centros e nas extremidades do cromossoma não fizerem na maior parte.

Para encontrar, a equipe de Colaiácovo quebrou o ADN em posições diferentes ao longo dos cromossomas em desenvolver pilhas de ovo do sem-fim dos elegans de Caenorhabditis e examinou-o se os cruzamentos naqueles locais continuaram normalmente ou não.

Conduzido por Elisabeth Altendorfer, um aluno de doutoramento no laboratório, os pesquisadores encontrou esse sucesso determinado lugar do cruzamento. Os cruzamentos nos braços do cromossoma foram bem, quando aqueles nos centros e nas extremidades concluíram ruim.

““A colagem” que mantem cromossomas anexou depois que a formação do cruzamento é removida dos lugares errados, e os cromossomas caem distante e aleatòria separado,” disse Colaiácovo. “Assim você termina acima com ovos aneuploid.”

Os resultados implicam que a razão que algumas parcelas do cromossoma resistem cruzamentos na maioria de espécies é que não podem apoiar a organização ou a separação saudável do cromossoma, tendo por resultado as anomalias que são prejudiciais à prole.

“Esta é a primeira demonstração directa em um metazoan [animal multicellular] que a posição dos cruzamentos tem que firmemente ser regulada para assegurar a segregação normal do cromossoma e para evitar o aneuploidy,” disse Colaiácovo.

Financiamento e autoria

O estudo de McCarroll foi financiado pelos institutos de saúde nacionais (concessão R01HG006855), de uma concessão larga de NextGen do instituto e de um programa do HMS concessão no treinamento da genética e da genómica NIH Ruth L. Kirschstein.

Source:
Journal reference:

Bell, A.D., et al. (2020) Insights into variation in meiosis from 31,228 human sperm genomes. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2347-0.