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Los nuevos estudios ofrecen discernimientos en las cruces de la DNA en células del huevo y de esperma

En las palabras famosas del carácter Forrest Gump de la película, la “vida es como una caja de chocolates; usted nunca conoce lo que usted va a conseguir.”

El mismo principio se aplica a la genética humana. Cuando las formas esperma de la carrocería o las células de huevo en un tipo especial de división celular llamaron meiosis, nuestra DNA se mezcla e iguala en combinaciones aparentemente infinitas e imprevisibles.

Más adelante, cuando apenas dos de la gran variedad de células de la esperma y de huevo se encuentran, producen a los niños que son diferentes de sus padres.

La meiosis iría terrible mal sin cruces: el intercambio de los segmentos de la DNA entre los pares de cerca alineados de cromosomas, uno heredado de cada padre.

La formación defectuosa de la cruce puede dejar las células con demasiados o demasiado pocos cromosomas, conocidos como aneuploide. Puesto que el aneuploide a su vez puede llevar a la infertilidad, a los abortos involuntarios y a las condiciones tales como Síndrome de Down, el aprendizaje de cómo se regulan las cruces es dominante a entender la reproducción humana y a perfeccionar salud reproductiva.

Dos estudios de genetistas en el instituto de Blavatnik en la Facultad de Medicina de Harvard ofrecen nuevos discernimientos en este proceso fundamental.

El primer estudio, publicado el 3 de junio en línea en naturaleza, analiza simultáneamente las cruces y aneuploide en todos los cromosomas en más de 30.000 células de esperma humanas usando una nueva herramienta de secuencia genoma-ancha.

Los investigadores midieron un alcance quíntuplo de los regímenes del aneuploide de personal en el presupuesto más completo hasta la fecha y proponen que ayudas las únicas de un proceso biológico regulan el número, la situación y la separación de cruces. Las conclusión ayudan a contestar a una prolongada pregunta sobre porqué y cómo los regímenes de la cruce varían a través de las células de esperma y a través de gente.

El trabajo conducto en el laboratorio de Steven McCarroll, la Dorothy y el profesor del aviador de Milton de la ciencia biomédica y genética en el HMS y director de la neurobiología genomic en el centro de Stanley para la investigación psiquiátrica en el instituto amplio del MIT y de Harvard.

El genoma de cada esperma individual cuenta una historia detallada sobre herencia humana--qué fue bien, qué salió mal, qué entró diferentemente que en la otra esperma. Colectivamente, decenas de miles de tales historias nos enseñan mucho sobre los procesos meiotic y sus vulnerabilidades.”

Steven McCarroll, la Dorothy y profesor del aviador de Milton de la ciencia biomédica y de la genética en el HMS

El segundo estudio, que observaba meiosis en células de huevo del tornillo sin fin que se convertían, las ayudas explica porqué las cruces ocurren más a menudo en algunas situaciones a lo largo de los cromosomas que en otros. Las personas encontraron que las cruces son más probables salir mal en los centros o las extremidades de cromosomas, sugiriendo que las células de huevo disminuyen las cruces en esas áreas mientras que las permiten en situaciones más seguras.

Las conclusión del laboratorio de Mónica Colaiácovo, profesor de la genética en el HMS que se especializa en meiosis, fueron publicadas en biología actual en abril junto con un comentario.

“Es fabuloso ver cómo las conclusión en la meiosis masculina y femenina y en diversa especie pueden complementar e informarse,” dijo a Colaiácovo.

El factor de la esperma

Aunque la infertilidad puede resultar de cualquier socio, los tratamientos tienen tendieron a centrarse en el lado del huevo. Esto está en parte porque los huevos se saben para tener índices mucho más altos de aneuploide que esperma y porque poco se puede medir sobre esperma más allá de cuentas y de la movilidad.

No obstante, la contribución de la genética de la esperma a la infertilidad y los abortos involuntarios understudied, dijeron relativamente a Avery Davis Bell, estudiante anterior del doctorado en ciencias biológicas y biomédicas en el laboratorio de McCarroll.

“Quisimos conseguir una línea de fondo para “el factor masculino” en infertilidad humana y salud reproductiva, a saber, cuantas veces el aneuploide ocurre en esperma,” dijo Bell, el primer autor del estudio de naturaleza y ahora a un becario postdoctoral en el Instituto de Tecnología de Georgia.

Bell y los colegas necesarios para estudiar decenas de miles la esperma genoma-ancha generar estadísticas robustas, pero ninguna tecnología existieron que podría hacer fácilmente tan. Tan en el HMS, ella tomó una tecnología que analiza la DNA de un gran número de células individuales usando gotitas minúsculas y la desarrolló más lejos para estudiar las células de esperma. Las personas apararon la nueva aproximación Esperma-seq.

Los investigadores obtuvieron muestras a partir de 20 donantes, analizando un total de 31.228 células de esperma. Esperma-seq permitió que las personas descubrieran cada cruce en cada célula de esperma--más de 813.000 en todos.

Encontraron que el número de esperma aneuploide colocó a partir del 1 por ciento al 5 por ciento de personal, con un promedio del 2,5 por ciento. Este presupuesto alinea con los estudios anteriores que utilizaron microscopia para examinar visualmente subconjuntos de cromosomas.

El conocimiento que se desplegaba sobre cómo la gente tiene diversos regímenes del aneuploide de la esperma podría ayudar más lejos a las inclinaciones laterales de esperma y a las clínicas de fertilidad como intentan maximizar viabilidad de la esperma y perfeccionar la fertilidad de los padres anticipados, dijo Bell.

Los análisis revelaron la esperma individual con muchas otras clases de anomalías genéticas más allá de aneuploides simples.

Los investigadores fomentan descubierto que el número, la situación y la separación de cruces varían juntos, a través de las células de esperma y a través de gente. En células con muchas cruces, las personas encontradas, las cruces tienden a estar más cercanas juntas y situado proporcional más en las regiones centrales de cromosomas que en los extremos.

“Ver las mismas configuraciones en gente y en células es realmente interesante porque sugiere una regla subyacente,” dijo Bell.

Las personas sospechan que estas variaciones son impulsadas por el grado al cual los cromosomas consiguen condensados durante meiosis. La investigación anterior en el campo mostró que la compactación está conectada a regímenes de la cruce.

Esperma-seq también revelador que el aneuploide suceso en diversas frecuencias en diversos escenarios de la meiosis del cromosoma al cromosoma y de personal.

El laboratorio de McCarroll ha hecho protocolos Esperma-seq libremente disponibles para avance la investigación de la genética.

Situación, situación, situación

Durante meiosis, las proteínas encajan a presión deliberadamente los cabos dobles de la DNA en muchos sitios a lo largo de los cromosomas. Reparación de la puesta en marcha de estos interruptores. Los investigadores se han preguntado de largo porqué, en organismos de la levadura a los seres humanos, los interruptores en las armas de cromosomas giran a menudo en sitios de la reparación de la cruce mientras que no lo hacen ésos en los centros y los extremos del cromosoma sobre todo.

Para descubrir, las personas de Colaiácovo rompieron la DNA en diversas posiciones a lo largo de los cromosomas en desarrollar las células de huevo del tornillo sin fin de los elegans de Caenorhabditis y la examinaron si procedieron las cruces en esos sitios normalmente o no.

Llevado por Elisabeth Altendorfer, un estudiante del doctorado en el laboratorio, los investigadores encontró ese éxito determinado situación de la cruce. Las cruces en las armas del cromosoma fueron bien, mientras que ésas en los centros y los extremos concluyeron malo.

““El pegamento” que guarda los cromosomas sujetó después de que la formación de la cruce se quite de los lugares incorrectos, y los cromosomas se deshacen y aleatoriamente separado,” dijo a Colaiácovo. “Usted termina tan hacia arriba con los huevos aneuploides.”

Las conclusión implican que la razón que algunas porciones del cromosoma resisten las cruces en la mayoría de las especies es que no pueden soportar la organización o la separación sana del cromosoma, dando por resultado las anormalidades que son perjudiciales al descendiente.

“Ésta es la primera demostración directa en un metazoan [animal multicelular] que la posición de cruces tiene que ser regulada apretado para asegurar la segregación normal del cromosoma y para evitar aneuploide,” dijo a Colaiácovo.

Financiamiento y profesión de escritor

El estudio de McCarroll fue financiado por los institutos nacionales de la salud (concesión R01HG006855), de una recompensa amplia de NextGen del instituto y de un programa del HMS en concesión del entrenamiento de la genética y de la genómica NIH Ruth L. Kirschstein.

Source:
Journal reference:

Bell, A.D., et al. (2020) Insights into variation in meiosis from 31,228 human sperm genomes. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2347-0.