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L'étude indique l'altération biochimique dans les patients présentant la maladie de Lesch-Nyhan

Une étude internationale par l'institut de la neurologie de l'UAB (INC-UAB), de l'université d'Emory et de l'hôpital Universitario La Paz, publié dans le tourillon de PNAS, prouve que des patients souffrant de Lesch-Nyhan, d'une maladie neurologique rare, de l'altération biochimique de présent en cellules de la peau (fibroblastes), de l'urine et du liquide céphalo-rachidien. Les chercheurs ont également découvert pourquoi on n'avait pas observé déja cette altération : les hauts niveaux de l'acide folique (vitamine B9) ont habituellement employé dans les cultures cellulaires les renversent. C'est une découverte principale à avancer dans la recherche de cette maladie et de sa demande de règlement, qui peut également avoir des implications dans la recherche d'autres pathologies, particulièrement dans ceux dans lesquels le métabolisme de nucléotide est affecté.

Lesch-Nyhan est une maladie génétique rare, affectant 1 dans 380.000 nouveaux-nés. Les patients souffrent de la surproduction de l'acide urique, de l'anémie, des problèmes neurologiques sévères, et du comportement auto-nuisible de compulsif. La pathologie est provoquée par un déficit de HGprt, une enzyme qui participe au métabolisme des nucléotides de purine. Les purines règlent beaucoup de procédés biologiques et font partie de la structure fondamentale de l'ADN et ARN. Elles peuvent être synthétisées dans deux voies métaboliques différentes : la synthèse de novo, des précurseurs simples, tels que des acides aminés et des dérivés d'acide folique ; et la voie de récupération, un système de réutilisation où HGprt participe, dans lequel la cellule économise l'énergie. Un déficit de HGprt fait essayer l'accélération de la voie de novo de synthèse de compenser le système.

Depuis mesurer la concentration en nucléotide dans le cerveau d'un patient vivant n'est pas faisable, les cultures cellulaires d'utilisation de scientifiques souvent. Cependant, les études entreprises jusqu'ici en cellules cultivées des patients de Lesch-Nyhan n'ont jamais indiqué aucune anomalie dans leur teneur de nucléotide. Dans ce travail, abouti par José Manuel López à partir de l'INC-UAB, et en collaboration avec H.A. Jinnah à partir de l'université d'Emory à Atlanta, et Rosa Torres à partir de l'hôpital Universitario La Paz à Madrid, les chercheurs prouvez que cette altération ne pourrait pas être trouvée parce que, dans la plupart des laboratoires, des cellules sont mises à jour dans les medias qui ont des niveaux extrêmement plus élevés d'acide folique que des concentrations physiologiques.

Les milieux de culture ont habituellement 100 fois plus d'acide folique que les niveaux ont trouvé dans le sang. C'est pour que les cellules divisent et à se développent plus rapidement dans une plaque de culture, mais il ne se reproduit pas ce qui se produit dans le fuselage. »

José Manuel López, INC-UAB

Dans cette étude, publiée dans PNAS, chercheurs a employé les niveaux physiologiques de l'acide folique dans leurs milieux de culture et a observé deux altérations importantes dans les fibroblastes des patients. Premièrement, une accumulation de ZMP, un produit intermédiaire dans la synthèse de novo de nucléotide qui est potentiellement toxique ; et deuxièmement, une réduction d'ATP, le nucléotide de purine le plus abondant en cellules, qui est essentiel pour obtenir l'énergie. Les chercheurs ont également trouvé des dérivés de ZMP accrus dans l'urine et le liquide céphalo-rachidien des patients, concluant que l'altération trouvée dans les fibroblastes peut également se produire dans le cerveau et en d'autres tissus.

Nous présentons les états de culture cellulaire qui tiennent compte de l'étude des mécanismes impliqués dans le développement de cette maladie. Notre étude propose également une demande de règlement possible, puisque l'altération observée dans les cultures est renversée avec des hauts niveaux d'acide folique. »

José Manuel López, INC-UAB

Selon les chercheurs, l'étude peut avoir des conséquences hautement appropriées, puisque les niveaux manipulants d'acide folique peuvent être une stratégie précieuse pour étudier la pathogénie de cette maladie rare, pour laquelle il n'y a aucune demande de règlement connue. La découverte pourrait également avoir des implications dans la recherche d'autres maladies dans lesquelles les fortes concentrations d'acide folique dans le milieu de culture pourraient masquer l'altération cellulaire, de ce type dans lesquels le métabolisme de nucléotide est affecté.

Source:
Journal reference:

López, J.M., et al. (2020) Physiological levels of folic acid reveal purine alterations in Lesch-Nyhan disease. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2003475117.