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O estudo revela alterações bioquímicas nos pacientes com doença de Lesch-Nyhan

Um estudo internacional pelo instituto da neurociência do UAB (INC-UAB), da universidade de Emory e do hospital Universitario La Paz, publicado no jornal de PNAS, mostra que os pacientes que sofrem de Lesch-Nyhan, de uma doença neurológica rara, das alterações bioquímicas do presente nas células epiteliais (fibroblasto), da urina e do líquido cerebrospinal. Os pesquisadores igualmente descobriram porque estas alterações não tinham sido observadas antes: os níveis elevados de ácido fólico (vitamina B9) usaram-se geralmente nas culturas celulares invertem-nas. Esta é uma descoberta chave a avançar especialmente na pesquisa desta doença e de seu tratamento, que pode igualmente ter implicações na pesquisa de outras patologias, naquelas em que o metabolismo do nucleotide é afetado.

Lesch-Nyhan é uma doença genetical rara, afetando 1 em 380.000 neonatos. Os pacientes sofrem da superproduçao do ácido úrico, da anemia, de problemas neurológicos severos, e do comportamento auto-prejudicial do compulsive. A patologia é causada por uma deficiência de HGprt, uma enzima que participe no metabolismo de nucleotides da purina. As purina regulam muitos processos biológicos e são parte da estrutura básica do ADN e RNA. Podem ser sintetizados em dois caminhos metabólicos diferentes: a síntese de novo, dos precursores simples, tais como ácidos aminados e derivados de ácido fólico; e o caminho do salvamento, um sistema de recicl onde HGprt participa, em que a pilha salvar a energia. Uma deficiência de HGprt faz com que a aceleração do caminho da síntese de novo tente compensar o sistema.

Desde a medição da concentração do nucleotide no cérebro de um paciente vivo não são praticáveis, as culturas celulares do uso dos cientistas frequentemente. Contudo, os estudos conduzidos até aqui nas pilhas cultivadas dos pacientes de Lesch-Nyhan nunca revelaram todas as anomalias em seu índice do nucleotide. Neste trabalho, conduzido por José Manuel López do INC-UAB, e em colaboração com H.A. Jinnah da universidade de Emory em Atlanta, e Rosa Torres do hospital Universitario La Paz no Madri, pesquisadores mostre que estas alterações não poderiam ser detectadas porque, na maioria de laboratórios, as pilhas são mantidas nos media que têm uns níveis extremamente mais altos de ácido fólico do que concentrações fisiológicos.

Os media de cultura têm geralmente 100 vezes mais ácido fólico do que os níveis encontraram no sangue. Isto é para que as pilhas dividam-se e cresçam-se mais rapidamente em uma placa de cultura, mas não reproduz o que acontece no corpo.”

José Manuel López, INC-UAB

Neste estudo, publicado em PNAS, os pesquisadores usaram níveis fisiológicos de ácido fólico em seus media de cultura e observaram duas alterações importantes nos fibroblasto dos pacientes. Em primeiro lugar, uma acumulação de ZMP, um produto intermediário na síntese do nucleotide de novo que é potencial tóxica; e em segundo lugar, uma redução no ATP, o nucleotide o mais abundante da purina nas pilhas, que é essencial para obter a energia. Os pesquisadores igualmente encontraram derivados de ZMP aumentados na urina e no líquido cerebrospinal dos pacientes, concluindo que as alterações detectadas nos fibroblasto podem igualmente ocorrer no cérebro e em outros tecidos.

Nós apresentamos as condições da cultura celular que permitem o estudo dos mecanismos envolvidos na revelação desta doença. Nosso estudo igualmente sugere um tratamento possível, desde que as alterações observadas nas culturas são invertidas com níveis elevados de ácido fólico.”

José Manuel López, INC-UAB

De acordo com os pesquisadores, o estudo pode ter conseqüências altamente relevantes, desde que os níveis de manipulação do ácido fólico podem ser uma estratégia valiosa para estudar a patogénese desta doença rara, para que não há nenhum tratamento conhecido. A descoberta poderia igualmente ter implicações na pesquisa de outras doenças em que as concentrações altas de ácido fólico no media de cultura poderiam mascarar alterações celulares, tais como aquelas em que o metabolismo do nucleotide é afetado.

Source:
Journal reference:

López, J.M., et al. (2020) Physiological levels of folic acid reveal purine alterations in Lesch-Nyhan disease. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2003475117.