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El estudio revela cambios bioquímicos en pacientes con la enfermedad de Lesch-Nyhan

Un estudio internacional del instituto de la neurología del UAB (INC-UAB), de la universidad de Emory y del hospital Universitario La Paz, publicado en el gorrón de PNAS, muestra que los pacientes que sufren de Lesch-Nyhan, de una enfermedad neurológica rara, de cambios bioquímicos del presente en las células epiteliales (fibroblastos), de orina y de líquido cerebroespinal. Los investigadores también han descubierto porqué estos cambios no habían sido observados antes: los niveles del ácido fólico (vitamina B9) utilizaron generalmente en cultivos celulares los invierten. Esto es un descubrimiento dominante a avance en la investigación de esta enfermedad y de su tratamiento, que puede también tener implicaciones en la investigación de otras patologías, especialmente en los en las cuales el metabolismo del nucleótido sea afectado.

Lesch-Nyhan es una enfermedad genética rara, afectando a 1 en 380.000 recién nacidos. Los pacientes sufren de la superproducción del ácido úrico, de la anemia, de problemas neurológicos severos, y del comportamiento uno mismo-perjudicial del compulsive. La patología es causada por una deficiencia de HGprt, una enzima que participe en el metabolismo de los nucleótidos de la purina. Las purinas regulan muchos procesos biológicos y son parte de la estructura básica de la DNA y ARN. Pueden ser sintetizadas en dos diversos caminos metabólicos: la síntesis de novo, de precursores simples, tales como aminoácidos y derivados ácidos fólicos; y el camino de la recuperación, un sistema de reciclaje donde participa HGprt, en quien la célula salva energía. Una deficiencia de HGprt hace la aceleración del camino de la síntesis de novo intentar compensar el sistema.

Desde la medición de la concentración del nucleótido en el cerebro de un paciente vivo no son posibles, los cultivos celulares del uso de los científicos a menudo. Sin embargo, los estudios conducto hasta ahora en las células cultivadas de los pacientes de Lesch-Nyhan nunca han revelado cualquier anormalidad en su contenido del nucleótido. En este trabajo, llevado por José Manuel López del INC-UAB, y en colaboración con H.A. Jinnah de la universidad de Emory en Atlanta, y Rosa Torres del hospital Universitario La Paz en Madrid, los investigadores muestre que estos cambios no podrían ser descubiertos porque, en la mayoría de los laboratorios, las células se mantienen en los ambientes que tienen niveles extremadamente más altos de ácido fólico que concentraciones fisiológicas.

Los medios de cultivo tienen generalmente ácido 100 veces más fólico que los niveles encontrados en sangre. Esto está para que las células dividan y crezcan más rápidamente en una placa de cultura, pero no se reproduce qué suceso en la carrocería.”

José Manuel López, INC-UAB

En este estudio, publicado en PNAS, los investigadores utilizaron niveles fisiológicos de ácido fólico en sus medios de cultivo y observaron dos cambios importantes en los fibroblastos de los pacientes. En primer lugar, una acumulación de ZMP, un producto intermedio en la síntesis del nucleótido de novo que es potencialmente tóxica; y en segundo lugar, una reducción en el ATP, el nucleótido más abundante de la purina de células, que es esencial para obtener energía. Los investigadores también encontraron derivados de ZMP aumentados de la orina y del líquido cerebroespinal de pacientes, concluyendo que los cambios descubiertos en fibroblastos pueden también ocurrir en el cerebro y en otros tejidos.

Presentamos las condiciones del cultivo celular que permiten el estudio de los mecanismos implicados en el revelado de esta enfermedad. Nuestro estudio también sugiere un tratamiento posible, puesto que los cambios observados en las culturas se invierten con niveles del ácido fólico.”

José Manuel López, INC-UAB

Según los investigadores, el estudio puede tener consecuencias altamente relevantes, desde la manipulación de niveles del ácido fólico puede ser una estrategia valiosa para estudiar la patogenesia de esta enfermedad rara, para la cual no hay tratamiento sabido. El descubrimiento podría también tener implicaciones en la investigación de otras enfermedades en las cuales las altas concentraciones de ácido fólico en el medio de cultivo podrían encubrir cambios celulares, tales como los en las cuales el metabolismo del nucleótido es afectado.

Source:
Journal reference:

López, J.M., et al. (2020) Physiological levels of folic acid reveal purine alterations in Lesch-Nyhan disease. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2003475117.