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Projetando um protótipo crave a vacina da proteína para SARS-CoV-2

Um estudo recente publicou nos relatórios do bioRxiv* do server da pré-impressão em junho de 2020 a revelação de uma vacina do protótipo que contem locais antigénicos múltiplos, com base na proteína do ponto do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) que está causando a pandemia COVID-19 actual. Se bem sucedido, isto poderia conduzir à revelação de uma vacina eficaz, não-alergénica que induzisse a imunidade humoral e celular.

Medidas conter o impacto da pandemia

A propagação rápida de COVID-19 é opor somente pela aplicação eficaz de medidas não-farmacológicas como o traçado do contacto e pelo isolamento, quarentena dos indivíduos com exposição suspeitada aos casos infecciosos, afastar-se social, e em muitos países, lockdowns. A emergência de uma vacina eficaz ou de uma droga terapêutica está esperada ansiosamente, para fornecer a esperança de um ponto quando estas precauções podem ser retorno relaxado e da vida ao normal velho.

Muitas drogas mais velhas estão sendo testadas para seu potencial como drogas repurposed contra COVID-19, incluindo a combinação de lopinavir e ritonavir, hydroxychloroquine, e remdesivir. Contudo, nenhuns delas foram encontrados para ter a actividade altamente significativa contra o vírus.

A maneira para fora: Revelação vacinal

A prevenção da infecção é, conseqüentemente, a estratégia a mais eficaz presentemente. A indução de anticorpos de neutralização é o objetivo da revelação vacinal. Os vários candidatos vacinais estão sendo testados em ensaios clínicos pré-clínicos e adiantados pelo mundo inteiro.

Este processo pode tomar pelo menos 12-18 meses da primeira etapa à disponibilidade do mercado de uma vacina. Além disso, as vacinas atenuadas vivas do vírus exigem o pessoal técnico altamente qualificado, facilidades avançadas do laboratório, e normas do nível 3 da seguridade biológica.

Usando a bioinformática para reduzir o tempo de revelação vacinal

O papel actual por um pesquisador na universidade de Savitribai Phule Pune, Índia, relatórios o uso da bioinformática acelerar este processo usando algoritmos para prever os peptides virais que são capazes de induzir a imunidade com sucesso. Esta aproximação foi usada para desenvolver vacinas contra uns vírus epidémicos mais adiantados tais como os vírus respiratórios da síndrome de Ebola e (MERS) de Médio Oriente.

As aproximações de Bioinformatic têm três vantagens: eficácia alta, ciclo de revelação mais curto, e uns baixos custos de gastos de fabricação. Estes podem ser chaves em produzir uma vacina barata, altamente disponível para o uso a nível da população.

SARS-CoV-2 tem três tipos de proteínas - estruturais, não-estruturais, e de acessório. Diversas destas proteínas são chaves a sua parogenicidade, tal como o nucleocapsid (N) a proteína que é exigida para o emperramento, a réplica e a transcrição do RNA; o envelope (e) e membrana (M) proteínas necessários para o conjunto e a virulência do vírus, assim como para induzir a resposta imune; e a proteína do ponto (s) exigida para o emperramento do vírus ao receptor do anfitrião ACE2, a fusão do vírus com a membrana de pilha que pavimenta a maneira para a entrada viral subseqüente na pilha, e a activação da resposta do t cell do anfitrião.

Ilustração de SARS-CoV-2, crédito 2019 do virusImage do nCoV: Orpheus FX/Shutterstock
Ilustração de SARS-CoV-2, crédito 2019 do virusImage do nCoV: Orpheus FX/Shutterstock O perto

Um candidato vacinal mais adiantado expressou a proteína inteira de S no adeno 38 do chimpanzé (Chade) - vector, protecção conferindo contra SARS-CoV-2 nos ratos e nos reso através da imunidade humoral e celular.

Projetando a vacina

O estudo actual é baseado no uso de resumos múltiplos da proteína de S em uma vacina do desenhista, que seja significada ter uma vida útil longa na temperatura ambiente, induzir níveis elevados de imunidade, conter antígenos poderosos e ser não-alergénica. Contem os resumos que são uniformemente eficazes em estimular a imunidade humoral e comunicada pelas células.

As etapas seguidas em projetar esta vacina podem ser resumidas como segue:

  • Selecionando quatro resumos perfeitamente conservados para ser apresentado ao receptor de célula T (TCR)
  • A análise de resumos de TCR para a imunogenicidade, a alergenicidade, a antigenitura, e a toxicidade mostrou que todos estiveram previstos para ser imunogenéticos e não-alergénicos
  • Selecionando resumos para o receptor da pilha de B (BCR) por seis métodos, com a circunstância que seleccionou as regiões necessários para qualificar pelo menos por quatro dos seis métodos
  • Projetando a seqüência vacinal que contem dois BCR e três resumos de TCR, ligada apropriadamente para formar uma amino seqüência 451 ácida, e ligada com um assistente apropriado para a maior imunogenicidade

Prevendo as características da vacina

A vacina quiméricoa do peptide foi testada então para suas antigenitura e alergenicidade, que podem ser previstas com confiança significativa usando ferramentas em linha diferentes. Estes mostraram que era provável ser antigénico mas nao alergénico.

Suas características físicas e químicas foram previstas assim como a estrutura secundária e terciária. Previu-se para ser um peptide ligeira básico de 48,5 KDa, hidrófilo na natureza, e muito estável.

As várias ferramentas em linha foram usadas para prever a presença de resumos descontínuos da pilha de B, que são ficados situados em partes diferentes da seqüência do peptide e trazidos na proximidade pela dobradura da proteína.

O embarcadouro da vacina do desenhista com o receptor chamado TLR4 foi simulado então usando um server molecular do embarcadouro, para visualizar como interagiriam. A interacção estável indica que as proteínas activam o TLR4 em resposta a PAMPs (testes padrões moleculars micróbio-associados). Isto provoca a activação dendrítico (DC), o antígeno que processam, e a apresentação da pilha às pilhas de T na superfície da C.C.

Finalmente, a clonagem da construção vacinal foi prevista por uma outra ferramenta em linha.

Prevendo o desempenho da vacina

O web server imune C-ImmSim do simulador previu um bom desempenho para a vacina, com níveis altos de IgM na primeira semana que segue a imunização. As fases secundárias e terciárias de imunidade foram previstas igualmente com uma elevação na contagem de pilha de B, e IgM crescente, IgG, e diminuição de níveis de antígenos.

Os isotipos da pilha de B igualmente mostraram uma SHIFT, indicando que as pilhas de memória estavam formadas. As pilhas do Th e do Tc foram previstas igualmente nos níveis elevados, indicando a revelação da memória.

A actividade do macrófago foi impulsionada por cada dose do antígeno mas diminuiu com afastamento do antígeno. As pilhas dendrítico foram aumentadas igualmente, como eram o IFNγ e a expressão IL2. Estes são os cytokines antivirosos que apoiam a activação do Th para se assegurar de que a produção do anticorpo continue em um nível elevado. O baixo deslocamento predeterminado de Simpson mostrou que a produção do anticorpo estava indo sobre a níveis adequados, indicando uma boa resposta imune humoral.

O pesquisador Gunderao H Kathwate conclui: “Embora in silico os resultados indicam a eficácia da vacina, a eficácia precisa de ser analisada executando experiências do laboratório e os estudos animais do modelo.”

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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