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Invasione SARS-CoV-2 del sistema nervoso centrale attraverso il tratto olfattivo

Mentre la pandemia COVID-19 continua a reclamare le vite nel mondo intero, la prova sta montando che il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo pregiudica le vie respiratorie come pure il sistema nervoso centrale. Ora, un nuovo studio dai ricercatori tedeschi pubblicati sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel giugno 2020 descrive le varie manifestazioni neurologiche di COVID-19 come pure la patofisiologia di fondo.

Neuroinvasion da COVID-19

Mentre COVID-19 continua ad essere soprattutto un disordine respiratorio, la malattia severa è accompagnata da molti altri eventi, compreso tromboembolismo nel sistema nervoso centrale. L'avvenimento dei sintomi neurologici quali l'anosmia, il ageusia e l'emicrania nella maggior parte dei pazienti indica che il virus penetra il cervello.

Ciò è supportata dall'avvenimento dei disordini in relazione con il colpo acuti e della coscienza diminuita o alterata in alcuni pazienti con COVID-19. Inoltre, molti documenti recenti indicano che il RNA virale è rilevabile nel cervello e nel liquido cerebrospinale (CSF).

Mappatura delle correlazioni del Virus-Cervello

Lo studio corrente mira a raggiungere una prospezione accurata delle regioni e dei cervelli orofaringei di 32 pazienti con COVID-19 interno, rintraccianti i sintomi alle regioni commoventi. Questo a studio basato a autopsia è puntato su che identifica la porta d'ingresso del virus nel cervello e la sua distribuzione.

La ricerca più iniziale ha indicato che i coronaviruses relativi a SARS-CoV-2 hanno il potenziale di invadere il cervello. Studi del mouse costruiti per esprimere la manifestazione umana del ricevitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) che il virus può entrare nel cervello una volta inoculato per via nasale. D'altra parte, le celle olfattive che esprimono queste molecole o al riferimento o quando infiammato o infettato sono finora non identificate. In questo contesto, è considerevole che la molecola CD147 espressa sulle varie celle nel cervello e sull'appartenenza alla superfamiglia dell'immunoglobulina, è un'altra porta per l'invasione SARS-CoV-2 in quelle celle.

I ricercatori hanno esaminato il microenvironment delle mucose e del tessuto di un neurone, come il sito dell'entrata e della replica virali. Dopo, hanno mappato il tutto della regione nervosa olfattiva dei tratti dalla regione come pure determinate altre regioni specifiche, in 32 cervelli dalle persone che hanno avute infezioni letali COVID-19.

Prossimità anatomica vicina dei tessuti nervosi ed epiteliali nel fumetto olfattivo delle mucose (A) e nelle sezioni trasversali coronarie istopatologiche (B - C) descrivere la regione di seno paranasale con la lastra grossa cribriform ossea (colore ed asterisco del turchese in B, nel colore e nell
Prossimità anatomica vicina dei tessuti nervosi ed epiteliali nel fumetto olfattivo delle mucose (A) e nelle sezioni trasversali coronarie istopatologiche (B - C) descrivere la regione di seno paranasale con la lastra grossa cribriform ossea (colore ed asterisco del turchese in B, nel colore e nell'asterisco rosa da C) e nella prossimità anatomica vicina delle mucose olfattive (verde in B, porpora in C) ed in tessuto nervoso caratterizzati dalle fibre nervose immunoreactive per S100 proteina (C, colore marrone). Fumetto (D) somigliando alla mucosa olfattiva, che è composta di epitelio, di membrana basale e di propria colonnari ciliati pseudostratified della lamina, anche contenendo muco-secernendo le ghiandole del prodiere ed i neuroni olfattivi bipolari del ricevitore (ORNs), che si fondono il livello epiteliale. Macchiatura Immunohistochemical 368 delle mucose olfattive (E, F) mostrando espressione nucleare di OLIG2 che specifica progenitore di un neurone recente ed i neuroni formati di recente (E, colore marrone) 31 369, che sono mescolate molto attentamente con le celle epiteliali (F, immunoreactivity per l'indicatore AE1/3 di pancytokeratin, colore rosso). La membrana basale al di sotto dell'epitelio colonnare di AE1/3-positive (F, colore rosso) è interrotto dovuto le proiezioni axonal di CD56-positive (F, colore marrone) di ORNs (F, freccia). Il Orn 3dendrite porta le ciglia multiple e sporge nella cavità nasale (G, sezione del semithin, blu della toluidina macchianti), mentre l'assone (H, sagittaria) attraversa la membrana basale olfattiva delle mucose (H, 3arrows) come presupposto per proiezione ARANCIO nei glomeruli del bulbo olfattivo, che è prontamente 3visible al livello ultrastrutturale). Barre del disgaggio: B: 3,5 cm; E, F: µm 50; G: µm 20; H: µm 5.

COVID-19 e le mucose olfattive

Dei 32 casi di autopsia, di cui 29 erano positivo di RT-PCR per SARS-CoV-2 ed i tre rimanenti diagnosticato in base ai loro segni e sintomi, c'erano quattro pazienti, o 13%, con infarto cerebrale acuto causato da ischemia, derivando dai grumi o dagli emboli microscopici all'interno del cervello. I simili micro-grumi inoltre sono stati veduti nelle mucose olfattive.

Il caricamento virale era più significativo nelle celle mucose olfattive appena sotto la lastra grossa cribriform, seguita dalla cornea, dalla congiuntiva e dalla mucosa della bocca. Ciò indica che mentre l'itinerario respiratorio può essere primario per l'entrata del virus nello SNC, gli occhi e la bocca egualmente offre le vie alternative. In circa 10%, il virus egualmente è stato individuato all'interno del cervelletto.

La presenza di RNA virale subgenomic è stata catturata per denotare che la replicazione virale stava avendo luogo. Ciò è stata osservata soltanto in 4 dei 13 campioni PCR-positivi delle mucose olfattive ed in 2 di 6 uvole positive.

Gli indicatori virali nello SNC erano più probabili in pazienti con una durata di scarsità della malattia. Il fatto che i pazienti COVID-19 hanno l'anosmia e ageusia, accoppiati con il fatto che i neuroni, le fibre nervose e le mucose all'interno dell'orofaringe e del mucopharynx sono così vicino ad a vicenda, potrebbe indicare che la mucosa è un gateway per l'invasione virale dello SNC.

I neuroni olfattivi aggettano nelle mucose olfattive nel radiatore anteriore, mentre dall'altro lato, essi si fondono nei trattamenti sottili lunghi chiamati filum che penetrano la lastra grossa cribriform per raggiungere il bulbo olfattivo. Ciò egualmente dà loro l'accesso allo SNC.

Il Immunohistochemistry indica che il virus specificamente infetta queste celle, mentre i macrofagi attivati iniziano la risposta immunitaria. Ciò funge da reticolo che molecolare danno-associato (DAMP) quella piombo alla segnalazione TLR4-Myd88.

La prova morfologica di presenza SAR-CoV e della prima risposta innata delle cellule immuni all
La prova morfologica di presenza SAR-CoV e della prima risposta innata all'interno proteina della punta A, SAR-CoV delle mucose dell'antigene olfattivo di Coronavirus ((SAR-CoV S) delle cellule immuni, colore marrone) esibisce una macchiatura citoplasmica con l'accentuazione perinucleare delle celle (epiteliali) mucose infettate ed identifica SARS-CoV383 i dendrites positivi (sagittaria) e le vescicole ai suggerimenti del dendrite (frecce) dei neuroni olfattivi del ricevitore. Piccoli cluster dei macrofagi attivati d'infiltrazione e in anticipo e dei granulociti (MRP14, colore rosso) nell'epitelio olfattivo sopra SARS-CoV-2 l'infezione (B). Lle immagini ultrastrutturali di due esempi differenti delle particelle del tipo di Coronavirus nelle mucose olfattive (C - D; freccia C) nel compimento dei criteri della dimensione, della forma, delle funzionalità strutturali (membrana, strutture di superficie, materiale denso dell'elettrone all'interno della particella, somigliante alla ribonucleoproteina) e della localizzazione (C, localizzazione citoplasmica all'interno di un compartimento della membrana, a volte con il collegamento tipico sulla superficie interna della membrana come 3shown in questo esempio; D, extracellulari). Barre del disgaggio: A, B: µm 20; C, D: 100 nanometro

Implicazioni ed ipotesi

Lo studio rivela così per la prima volta che il virus invade lo SNC all'interfaccia neuro-mucosa attraverso le fibre del ricevitore del nervo olfattivo, tenenti la carreggiata lungo il tratto olfattivo e spieganti così l'avvenimento dell'anosmia e del ageusia. La presenza di grumi minuscoli e di infarti del cervello in questo territorio in 13% dei campioni del cervello sembra confermare altri rapporti di tromboembolismo nello SNC dei pazienti commoventi.

Mentre i dati correnti possono sembrare favorire il trasporto axonal come il modo di neuroinvasion da SARS-CoV-2, altri itinerari sono possibili, quali attraverso le sinapsi, tramite endotelio, o all'interno dei leucociti che migrano attraverso la barriera ematomeningea.

Per concludere, la mucosa olfattiva sembra con insistenza essere un sito in corso della persistenza e della replica virali, a giudicare dagli alti livelli del virus in questo tessuto per i fino a 53 giorni dai sintomi iniziali. Gli autori egualmente suggeriscono che possibilmente il virus presente nei centri vitali del cervello possa causare il peggioramento delle emissioni respiratorie o cardiache preesistenti via un meccanismo centrale. Può anche spargersi più estesamente all'interno dello SNC, sebbene la prova per questa stia mancando di attualmente.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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