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Invasión SARS-CoV-2 del sistema nervioso central a través del trecho olfativo

A medida que el pandémico COVID-19 continúa demandar vidas en el mundo entero, las pruebas están montando que el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática afecta a las vías respiratorias así como al sistema nervioso central. Ahora, un nuevo estudio de los investigadores alemanes publicados en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar describe en junio de 2020 diversas manifestaciones neurológicas de COVID-19, así como la patofisiología subyacente.

Neuroinvasion por COVID-19

Mientras que COVID-19 continúa ser sobre todo un desorden respiratorio, la enfermedad severa es acompañada por muchas otras acciones, incluyendo thromboembolism en el sistema nervioso central. El acontecimiento de síntomas neurológicos tales como anosmia, ageusia, y dolor de cabeza en la mayoría de los pacientes indica que el virus penetra el cerebro.

Esto es soportada por el acontecimiento de desordenes recorrido-relacionados agudos y de la conciencia reducida o alterada en algunos pacientes con COVID-19. Por otra parte, muchos papeles recientes muestran que el ARN viral es perceptible en el cerebro y el líquido cerebroespinal (CFS).

Correspondencia de correlaciones del Virus-Cerebro

El estudio actual apunta lograr una exploración exacta de las regiones y de los cerebros orofaríngeos de 32 pacientes con COVID-19 fatal, trazando los síntomas a las regiones afectadas. Esto estudio autopsia-basado se dirige que determina el puerto de entrada del virus en el cerebro, y su distribución.

La investigación anterior ha mostrado que los coronaviruses relacionados con SARS-CoV-2 tienen el potencial de invadir el cerebro. Estudios del ratón dirigidos para expresar la demostración humana del receptor de la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2) que el virus puede entrar en el cerebro cuando está inoculado intranasal. Por otra parte, las células olfativas que expresan estas moléculas o en la línea de fondo o cuando están inflamadas o infectadas son no identificadas hasta ahora. En este contexto, es significativo que la molécula CD147 expresada en las diversas células en el cerebro, y pertenecer a la superfamilia de la inmunoglobulina, es otra lumbrera para la invasión SARS-CoV-2 en esas células.

Los investigadores examinaron el microambiente de las membranas mucosas y del tejido neuronal, como el sitio del asiento y de la réplica virales. Después, correlacionaron el conjunto de los trechos nerviosos olfativos región por región, así como ciertas otras regiones específicas, en 32 cerebros de los individuos que tenían infecciones mortíferas COVID-19.

Proximidad anatómica cercana de tejidos nerviosos y epiteliales en la historieta olfativa de la mucosa (a) y los cortes transversales coronarios histopatológicos (B - C) representación de la región del sino paranasal con la placa agujereada osea (color y asterisco de la turquesa en B, color y asterisco rosado en C) y la proximidad anatómica cercana de la mucosa olfativa (verde en B, púrpura en C) y el tejido nervioso caracterizados por las fibras de nervio immunoreactive para la proteína S100 (C, color marrón). Historieta (d) que se asemeja a la mucosa olfativa, que se compone del epitelio, de la membrana del sótano, y del propria acolumnados ciliated pseudostratified de la lámina, también conteniendo moco-secretando las casquillos del prensaestopas del arquero y las neuronas olfativas bipolares del receptor, que se unen la capa epitelial. Coloración Immunohistochemical 368 de la mucosa olfativa (E, F) mostrando la expresión nuclear de OLIG2 que especifica el último progenitor neuronal y las neuronas recién formado (E, color marrón) 31 369, que están mezcladas de cerca con las células epiteliales (F, immunoreactivity para el marcador AE1/3 del pancytokeratin, color rojo). La membrana del sótano por debajo el epitelio acolumnado de AE1/3-positive (F, color rojo) es interrumpido debido a las proyecciones axonal de CD56-positive (F, color marrón) de ORNs (F, flecha). El Orn 3dendrite lleva cilios múltiples y resalta en la cavidad nasal (G, sección del semithin, azul de la toluidina manchando), mientras que el axón (H, punta de flecha) cruza la membrana olfativa del sótano de la mucosa (H, 3arrows) como condición previa para la proyección ANARANJADA en los glomérulos del bulbo olfativo, que es fácilmente 3visible en el nivel ultraestructural). Barras de la escala: B: 3,5 cm; E, F: µm 50; G: µm 20; H: µm 5.
Proximidad anatómica cercana de tejidos nerviosos y epiteliales en la historieta olfativa de la mucosa (a) y los cortes transversales coronarios histopatológicos (B - C) representación de la región del sino paranasal con la placa agujereada osea (color y asterisco de la turquesa en B, color y asterisco rosado en C) y la proximidad anatómica cercana de la mucosa olfativa (verde en B, púrpura en C) y el tejido nervioso caracterizados por las fibras de nervio immunoreactive para la proteína S100 (C, color marrón). Historieta (d) que se asemeja a la mucosa olfativa, que se compone del epitelio, de la membrana del sótano, y del propria acolumnados ciliated pseudostratified de la lámina, también conteniendo moco-secretando las casquillos del prensaestopas del arquero y las neuronas olfativas bipolares del receptor (ORNs), que se unen la capa epitelial. Coloración Immunohistochemical 368 de la mucosa olfativa (E, F) mostrando la expresión nuclear de OLIG2 que especifica el último progenitor neuronal y las neuronas recién formado (E, color marrón) 31 369, que están mezcladas de cerca con las células epiteliales (F, immunoreactivity para el marcador AE1/3 del pancytokeratin, color rojo). La membrana del sótano por debajo el epitelio acolumnado de AE1/3-positive (F, color rojo) es interrumpido debido a las proyecciones axonal de CD56-positive (F, color marrón) de ORNs (F, flecha). El Orn 3dendrite lleva cilios múltiples y resalta en la cavidad nasal (G, sección del semithin, azul de la toluidina manchando), mientras que el axón (H, punta de flecha) cruza la membrana olfativa del sótano de la mucosa (H, 3arrows) como condición previa para la proyección ANARANJADA en los glomérulos del bulbo olfativo, que es fácilmente 3visible en el nivel ultraestructural). Barras de la escala: B: 3,5 cm; E, F: µm 50; G: µm 20; H: µm 5.

COVID-19 y la mucosa olfativa

De los 32 casos de la autopsia, cuyo 29 eran positivo de RT-PCR para SARS-CoV-2 y los tres restantes diagnosticado en base de sus signos y síntomas, había cuatro pacientes, o los 13%, con el infarto cerebral agudo causado por la isquemia, resultando de coágulos o de émbolos microscópicos dentro del cerebro. Los micro-coágulos similares también fueron vistos en la mucosa olfativa.

La carga viral era la más importante de las células de la mucosa olfativas apenas abajo de la placa agujereada, seguida por la córnea, la conjuntiva, y la membrana mucosa de la boca. Esto indica que mientras que la ruta respiratoria puede ser primaria para el asiento del virus en el CNS, los aros y la boca también ofrece caminos alternativos. En el cerca de 10%, el virus también fue descubierto dentro del cerebelo.

La presencia de ARN viral subgenomic fue tomada para denotar que ocurría la réplica viral. Esto fue observada solamente en 4 de las 13 muestras Polimerización en cadena-positivas de la mucosa olfativa y en 2 de 6 campanillas positivas.

Los marcadores virales en el CNS eran más probables en pacientes con una duración más corta de la enfermedad. El hecho de que los pacientes COVID-19 tengan la anosmia y ageusia, acoplados con el hecho de que las neuronas, las fibras de nervio, y la mucosa dentro de la orofaringe y del mucopharynx están tan cerca de uno a, podría indicar que la mucosa es un Gateway para la invasión viral del CNS.

Las neuronas olfativas proyectan en la mucosa olfativa en la nariz, mientras que en el otro lado, ellas se combinan en los procesos finos largos llamados los hilos que penetran la placa agujereada para alcanzar el bulbo olfativo. Esto también les da el acceso al CNS.

El Immunohistochemistry muestra que el virus infecta específicamente estas células, mientras que los macrófagos activados inician la inmunorespuesta. Esto actúa como la configuración molecular daño-asociada que (DAMP) ése lleva a la transmisión de señales TLR4-Myd88.

Las pruebas morfológicas de la presencia SARS-CoV y de la primera reacción natural de la célula inmune dentro de las piezas de convicción olfativas del antígeno de Coronavirus de la mucosa (A, SARS-CoV clava la proteína (SARS-CoV S), el color marrón) una coloración citoplásmica con la acentuación perinuclear de células (epiteliales) de la mucosa infectadas y determinan las dendritas positivas SARS-CoV383 (punta de flecha) y las vesículas en los extremos de la dendrita (flechas) de las neuronas olfativas del receptor. Pequeños atados de los macrófagos activados de infiltración, tempranos y de los granulocytes (MRP14, color rojo) en el epitelio olfativo sobre SARS-CoV-2 la infección (b). Imágenes ultraestructurales de dos diversos ejemplos Coronavirus-como de partículas en la mucosa olfativa (C - D; flecha en C) satisfacer las consideraciones de la talla, de la forma, de las características estructurales (membrana, estructuras superficiales, material denso del electrón dentro de la partícula, asemejándose a la ribonucleoproteína) y de la localización (C, localización citoplásmica dentro de una división de la membrana, a veces con la agregación típica en la superficie interna de la membrana como 3shown en este ejemplo; D, extracelulares). Barras de la escala: A, B: µm 20; C, D: 100 nanómetro
Las pruebas morfológicas de la presencia SARS-CoV y de la primera reacción natural dentro proteína del pico A, SARS-CoV de la mucosa del antígeno olfativo de Coronavirus ((SARS-CoV S) de la célula inmune, color marrón) exhiben una coloración citoplásmica con la acentuación perinuclear de células (epiteliales) de la mucosa infectadas y determinan las dendritas positivas SARS-CoV383 (punta de flecha) y las vesículas en los extremos de la dendrita (flechas) de las neuronas olfativas del receptor. Pequeños atados de los macrófagos activados de infiltración, tempranos y de los granulocytes (MRP14, color rojo) en el epitelio olfativo sobre SARS-CoV-2 la infección (b). Imágenes ultraestructurales de dos diversos ejemplos Coronavirus-como de partículas en la mucosa olfativa (C - D; flecha en C) satisfacer las consideraciones de la talla, de la forma, de las características estructurales (membrana, estructuras superficiales, material denso del electrón dentro de la partícula, asemejándose a la ribonucleoproteína) y de la localización (C, localización citoplásmica dentro de una división de la membrana, a veces con la agregación típica en la superficie interna de la membrana como 3shown en este ejemplo; D, extracelulares). Barras de la escala: A, B: µm 20; C, D: 100 nanómetro

Implicaciones e hipótesis

El estudio revela así por primera vez que el virus invade el CNS en el interfaz neuro-de la mucosa a través de las fibras del receptor del nervio olfativo, rastreando a lo largo del trecho olfativo y explicando así el acontecimiento de la anosmia y del ageusia. La presencia de coágulos minúsculos y de infartos del cerebro en este territorio en el 13% de las muestras del cerebro parece corroborar otros partes del thromboembolism en el CNS de pacientes afectados.

Mientras que los datos actuales pueden parecer favorecer transporte axonal como la manera del neuroinvasion por SARS-CoV-2, otras rutas son posibles, por ejemplo a través de las sinapsis, vía el endotelio, o dentro de los leucocitos que emigran a través de la barrera hematoencefálica.

Finalmente, la mucosa olfativa parece ser un sitio en curso de la persistencia y de la réplica virales, según persistente los niveles del virus en este tejido por hasta 53 días de síntomas iniciales. Los autores también sugieren que el virus presente en los centros vitales del cerebro pueda causar posiblemente el empeoramiento de entregas respiratorias o cardiacas preexistentes vía un mecanismo central. Puede incluso extenderse más extensivamente dentro del CNS, aunque las pruebas de esto están faltando actualmente.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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