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Le domaine obligatoire de récepteur du SARS-CoV-2

Avec l'écart du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère en travers de la majeure partie du monde, scientifiques travaillent avec tension pour trouver des traitements efficaces ou des vaccins. La plupart des stratégies étant fonctionnées en circuit actuellement visent l'entrée virale dans les cellules hôte, principalement par l'interaction de la protéine de SARS-CoV-2 S avec le récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2).

Entrée de virus

L'entrée du virus est un procédé complexe avec des opérations multiples, chaque fonctionner dans le symphonie sur différentes étapes de la protéine de S. La protéine a deux sous-unités, S1 et S2, et le S1 a un domaine récepteur-grippant (RBD). Ce RBD boucle-dominant se composant de 273 acides aminés, est seulement une partie de la protéine entière de S, étendant le résidu 319 591. Cette région est principale au grippement de protéine-récepteur.

Afin de développer les médicaments qui agissent sur le procédé obligatoire, il peut être fructueux d'examiner les résidus de RBD qui sont séparé du motif récepteur-grippant (RBM) mais de contraindre cette région. Par conséquent, dans une étude neuve publiée sur le bioRxiv* de serveur de prétirage en juin 2020, les chercheurs d'Inde et les Etats-Unis divisés hors circuit le RBD de la protéine principale afin de l'examiner en critique en détail.

Représentation schématique de la logistique de choix de la protéine et du segment de protéine. Elle montre un chiffre animé des 2019 coronavirus nouveaux. Le segment présenté dans la bande dessinée verte se rapporte au domaine obligatoire de récepteur de la protéine de pointe.
Représentation schématique de la logistique de choix de la protéine et du segment de protéine. Elle montre un chiffre animé des 2019 coronavirus nouveaux. Le segment présenté dans la bande dessinée verte se rapporte au domaine obligatoire de récepteur (RBD) de la protéine de pointe.

Co-Évolutionnaire et analyse de séquences

Les chercheurs avaient l'habitude deux niveaux des techniques d'étude pour comprendre l'évolution du RBD ainsi que de sa base structurelle. On le sait que le RBD subit le traitement et puis entre au bassin dans le récepteur ACE2 sur la cellule hôte, dans une fissure obligatoire. Il prépare alors le terrain pour le procédé de l'entrée virale.

La première ou évolutionnaire étude a visé à comprendre l'espace de séquence du RBD par la récréation de lui de sorte que les séquences les plus proches dans d'autres tensions et virus aient pu être vues. Ceci aidé à comprendre les contraintes évolutionnaires, qui est une étape essentielle pour comprendre à quelle distance une protéine peut évoluer. Ceci est exigé pour planification une riposte-stratégie qui découragera l'évolution.

Ceci a prouvé que beaucoup de régions flexibles du trouble sont présentes, en grande partie comme boucles de RBD, avec le plus grand à l'extrémité de C-terminal et à une région centrale environ 60 résidus longtemps.

Les chercheurs ont employé une analyse Co-évolutionnaire de sorte que des régions de position interdépendantes puissent être recensées. Ceci, consécutivement, fournit une illustration actuelle des résidus en corrélation. Une telle interdépendance est exigée pour stabiliser la structure des protéines et pour prévoir les fonctionnalités de la protéine.

D'autre part, l'analyse de conservation de séquence fournit un instantané des positions de résidu qui sont si importantes que la variation nulle soit permise. L'utilisation des deux ces voies analytiques a été visée comprenant comment l'espace de séquence de RBD a été contraint et comment il changeait.

Cases importantes de structure recensées

Les résultats ont prouvé que l'interdépendance la plus élevée et le potentiel Co-évolutionnaire étaient entre la région 121 et 180 273 du résidu RBD. Le profil mutationnel a été également produit, qui pourrait permettre aux scientifiques de concevoir la tolérance pour des mutations de remplacement à chaque site dans cette région.

Ils ont essayé de trouver que toutes les mutations naturelles l'interaction avec le récepteur de l'hôte ACE2 et pour recenser leur choc par des méthodes statistiques utilisant des calculs d'énergie de l'échographie mutationnelle profonde a exécuté plus tôt. Ils ont constaté qu'il y a une tolérance élevée pour le remplacement de position de résidu.

En conclusion, ils ont apparié les résidus Co-évolutionnaires critiques avec leur tolérance mutationnelle. Les régions fortement économisées ont eu une tolérance inférieure et vice versa

La structure de RBD a été également employée pour diviser la protéine de S en 30 sous-structures, utilisant des paires de interaction, de sorte que le groupement des résidus par par paires des interactions ainsi que par des régions avec la variabilité locale élevée ait pu être recensé. De telles régions ont été découvertes pour être près des résidus de la fissure obligatoire de RBD, des caractéristiques d'arrimage.

Virus SARS-CoV-2 grippant aux récepteurs ACE-2 sur une cellule humaine, l
Virus SARS-CoV-2 grippant aux récepteurs ACE-2 sur une cellule humaine, l'étape initiale COVID-19 de l'infection, crédit conceptuel de l'illustration 3D : Kateryna Kon/Shutterstock

Comment la protéine contribue à l'infection

L'importance de ce segment particulier, SB6 appelé, en ajoutant la souplesse conformationnelle locale à la protéine, afin de gripper efficacement avec le récepteur ACE2, ait été proposé de cette conclusion, qui est plus spécifique que les états plus tôt attribuant l'importance pour les boucles en général. Dans les mots des chercheurs, « on peut présumer SB6, avec son abondance équilibrée de résidus économisés et Co-en évolution, pour être un boîtier critique, qui est encore validé par ses résidus constitutifs, qui imposent un impact important sur le résidu agissant l'un sur l'autre avec le récepteur ACE2. »

La structure de RBD a la région dominante de boucle, qui joue le rôle critique en reconnaissance de récepteur ACE2 et dynamique conformationnelle associée. (a) Plot de réseau de structure de la pointe RBD. (b) Variations de moyenne carrée de fond (en angström) pour la pointe RBD comme recherché de la simulation de Monte Carlo. (c) La barre trace montrer les effets de déstabiliser des mutations. (d) Le composé entré au bassin de la pointe RBD-ACE2 est montré dans la représentation extérieure avec des bandes dessinées représentant les structures secondaires de protéine. Le récepteur ACE2 est montré dans le rose tandis que RBD est montré en tant que surfaces bleues et vertes. La surface bleue se rapporte à la région dans le RBD qui participe au grippement du récepteur ACE2. (e) Le composé entré au bassin est montré avec des représentations de charge extérieure. La région de la souplesse élevée comme observée de la simulation de MC est marquée dans le composé entré au bassin. La barre d
La structure de RBD a la région dominante de boucle, qui joue un rôle critique en reconnaissance de récepteur ACE2 et dynamique conformationnelle associée. (a) Plot de réseau de structure de la pointe RBD. (b) Variations de moyenne carrée de fond (en angström) pour la pointe RBD comme recherché de la simulation de Monte Carlo. (c) La barre trace montrer les effets de déstabiliser des mutations. (d) Le composé entré au bassin de la pointe RBD-ACE2 est montré dans la représentation extérieure avec des bandes dessinées représentant les structures secondaires de protéine. Le récepteur ACE2 est montré dans le rose tandis que RBD est montré en tant que surfaces bleues et vertes. La surface bleue se rapporte à la région dans le RBD qui participe au grippement du récepteur ACE2. (e) Le composé entré au bassin est montré avec des représentations de charge extérieure. La région de la souplesse élevée comme observée de la simulation de MC est marquée dans le composé entré au bassin. La barre d'écaille au bas se rapporte au gradient de la charge extérieure comme observé dans le composé entré au bassin. (f) La poche de l'interaction RBD-ACE2 (ACE2 est montré comme surface et RBD dans la bande dessinée) est montrée avec les boucles colorées par pourpre indiquant la sous-structure avec la souplesse élevée (comme prévu du RMSF).

Cette région superpose également avec les extensions qui montrent le signe élevé de coevolution en SB17 et SB 21, expliquant son importance dans l'évolution virale. Ceci est très désorganisé, et consiste en grande partie en boucles, la rendant très flexible et capable de la reconnaissance de récepteur.

L'approche unifiée a prouvé que la déstabilisation du RBD exercerait un effet profond sur l'évolution et la structure de la protéine de S, ainsi qu'éviterait sa fonctionnalité de reconnaissance de récepteur. Ceci la montre qu'était un objectif thérapeutique prometteur.

Les chercheurs commentent, « nous présument fortement que SB17 est extrêmement un élément indispensable de la structure de la pointe RBD, qui pourrait être un objectif thérapeutique important. À la différence des autres états dirigeant particulièrement les résidus liés à la reconnaissance de récepteur ACE2, nous avons fourni une illustration étendue des régions dans la structure des protéines, qui, si visé, pourrait potentiellement empêcher le bouturage de virus et bloquer les sorties de secours mutationnelles probables, fonctionnant de ce fait comme stratégie d'anti-évolution. »

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
  • Sanyal, D. et al. (2020). An Exploration of the SARS-Cov-2 Spike Receptor Binding Domain (RBD) – A Complex Palette of Evolutionary and Structural Features. bioRxiv preprint. doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.31.126615.
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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