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Il dominio obbligatorio del ricevitore del SARS-CoV-2

Con la diffusione del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo attraverso la maggior parte del mondo, scienziati stanno lavorando energicamente per trovare le efficaci terapie o i vaccini. La maggior parte delle strategie che sono lavorate sopra attualmente stanno mirando all'entrata virale nelle cellule ospiti, pricipalmente con l'interazione della proteina di SARS-CoV-2 S con il ricevitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2).

Entrata del virus

L'entrata del virus è un trattamento complesso con i punti multipli, ogni lavoro nella sinfonia sulle fasi differenti della proteina di S. La proteina ha due sottounità, S1 e S2 e lo S1 ha un dominio dell'ricevitore-associazione (RBD). Questo RBD ciclo-dominante che consiste di 273 amminoacidi, è soltanto parte di intera proteina di S, estendente i residui 319 - 591. Questa regione è chiave all'associazione del proteina-ricevitore.

Per sviluppare le droghe che agiscono sul trattamento obbligatorio, può essere fruttuoso esaminare i residui di RBD che sono a parte dal motivo dell'ricevitore-associazione (RBM) ma costringere questa regione. Di conseguenza, in un nuovo studio pubblicato sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel giugno 2020, sui ricercatori dall'India e sugli Stati Uniti spaccati fuori il RBD dalla proteina principale per esaminarla criticamente dettagliatamente.

Rappresentazione schematica della logistica di selezione della proteina e del segmento della proteina. Mostra una figura animata del coronavirus di 2019 romanzi. Il segmento presentato nel fumetto verde si riferisce al dominio obbligatorio del ricevitore della proteina della punta.
Rappresentazione schematica della logistica di selezione della proteina e del segmento della proteina. Mostra una figura animata del coronavirus di 2019 romanzi. Il segmento presentato nel fumetto verde si riferisce al dominio obbligatorio del ricevitore (RBD) della proteina della punta.

Analisi di sequenza e Co-Evolutiva

I ricercatori hanno usato due livelli di tecniche di studio per capire l'evoluzione del RBD come pure della sua base strutturale. È conosciuto che il RBD subisce il trattamento e poi si mette in bacino nel ricevitore ACE2 sulla cellula ospite, in uno spacco obbligatorio. Poi colloca la fase per il trattamento dell'entrata virale.

Il primo o studio evolutivo ha mirato a capire lo spazio di sequenza del RBD ricreandolo in modo che le sequenze più vicine in altri sforzi e virus potessero essere vedute. Ciò contribuita a capire i vincoli evolutivi, che è un punto cruciale per capire fin dove una proteina può evolversi. Ciò è richiesta per pianificazione una contro-strategia che scoraggierà l'evoluzione.

Ciò ha indicato che molte regioni flessibili di disordine sono lungamente presenti, principalmente come cicli di RBD, con il più grande all'estremità del C-terminale e ad una regione centrale circa 60 residui.

I ricercatori hanno usato un'analisi co-evolutiva in moda da potere identificare le regioni posizionale interdipendenti. Ciò, a sua volta, fornisce una maschera in corso dei residui correlati. Tale interdipendenza è richiesta di stabilizzare la struttura della proteina e di predire le funzionalità della proteina.

D'altra parte, l'analisi di conservazione di sequenza fornisce un'istantanea delle posizioni del residuo che sono così importanti che le zero variazioni sono permesse. L'uso di entrambe queste vie analitiche è stato puntato su che capisce come lo spazio di sequenza di RBD è stato costretto e come stava cambiando.

Blocchetti importanti della struttura identificati

I risultati hanno indicato che il più alta interdipendenza ed il potenziale co-evolutivo erano fra le regioni 121 e 180 273 del residuo RBD. Il profilo mutational egualmente è stato generato, in grado di permettere che gli scienziati prevedano la tolleranza per le mutazioni della sostituzione ad ogni sito in questa regione.

Hanno tentato di trovare che tutte le mutazioni naturali interagire con il ricevitore ospite ACE2 ed identificare il loro impatto per i metodi statistici facendo uso dei calcoli di energia dalla scansione mutational profonda ha eseguito presto. Hanno trovato che c'è un'alta tolleranza per la sostituzione posizionale del residuo.

Per concludere, hanno abbinato i residui co-evolutivi critici con la loro tolleranza mutational. Le regioni altamente conservate hanno avute una tolleranza più bassa e vice versa

La struttura di RBD egualmente è stata usata per dividere la proteina di S in 30 sottostrutture, facendo uso delle paia d'interazione, di modo che il raggruppamento dei residui al paio dalle interazioni come pure dalle regioni con l'alta variabilità locale ha potuto essere identificato. Tali regioni sono state scoperte per essere vicino ai residui dello spacco obbligatorio di RBD, dai dati di aggancio.

Virus SARS-CoV-2 che legano ai ricevitori ACE-2 su una cellula umana, la fase iniziale COVID-19 dell
Virus SARS-CoV-2 che legano ai ricevitori ACE-2 su una cellula umana, la fase iniziale COVID-19 dell'infezione, credito concettuale dell'illustrazione 3D: Kateryna Kon/Shutterstock

Come la proteina contribuisce all'infezione

L'importanza di questo segmento particolare, chiamata SB6, nell'aggiunta della flessibilità conformazionale locale alla proteina, in modo da legare efficientemente con il ricevitore ACE2, è stato suggerito da questa individuazione, che è più specifica dei rapporti più iniziali che attribuiscono l'importanza ai cicli in generale. Nelle parole dei ricercatori, “SB6, con la sua abbondanza equilibrata di residui conservati e co-evolventesi, può essere supposto per essere un cluster critico, che più ulteriormente è convalidato dai sui residui costituenti, che impongono un impatto significativo sul residuo che interagisce con il ricevitore ACE2.„

La struttura di RBD ha regione dominante del ciclo, che svolge il ruolo critico nel riconoscimento di ricevitore ACE2 e nella dinamica conformazionale associata. (A) Tracciato della rete della struttura della punta RBD. (B) fluttuazioni di media dei quadrati della root (in angstrom) per la punta RBD come recuperato da simulazione di Monte Carlo. (C) la barra traccia mostrare gli effetti della destabilizzazione delle mutazioni. (D) il complesso messo in bacino della punta RBD-ACE2 è indicato nella rappresentazione di superficie con i fumetti che rappresentano le strutture secondarie della proteina. Il ricevitore ACE2 è indicato nel rosa mentre RBD è indicato come superfici blu e verdi. La superficie blu si riferisce alla regione nel RBD che partecipa all
La struttura di RBD ha regione dominante del ciclo, che svolge un ruolo critico nel riconoscimento di ricevitore ACE2 e nella dinamica conformazionale associata. (A) Tracciato della rete della struttura della punta RBD. (B) fluttuazioni di media dei quadrati della root (in angstrom) per la punta RBD come recuperato da simulazione di Monte Carlo. (C) la barra traccia mostrare gli effetti della destabilizzazione delle mutazioni. (D) il complesso messo in bacino della punta RBD-ACE2 è indicato nella rappresentazione di superficie con i fumetti che rappresentano le strutture secondarie della proteina. Il ricevitore ACE2 è indicato nel rosa mentre RBD è indicato come superfici blu e verdi. La superficie blu si riferisce alla regione nel RBD che partecipa all'associazione del ricevitore ACE2. (E) il complesso messo in bacino è indicato con le rappresentazioni della carica superficiale. La regione di alta flessibilità come osservata da simulazione di MC è tracciata nel complesso messo in bacino. La barra del disgaggio nel fondo si riferisce al gradiente della carica superficiale come osservato nel complesso messo in bacino. (F) la casella di interazione di RBD-ACE2 (ACE2 è indicato come superficie e RBD nel fumetto) è indicata con i cicli colorati porpora che indicano la sottostruttura con l'alta flessibilità (come preveduto da RMSF).

Questa regione egualmente si sovrappone con gli allungamenti che mostrano l'alto segnale di coevolution in SB17 e SB 21, dimostranti la sua importanza nell'evoluzione virale. Ciò molto è disorganizzata e consiste principalmente dai cicli, rendendola molto flessibile e capace del riconoscimento di ricevitore.

L'approccio unificato ha indicato che la destabilizzazione del RBD avrebbe avuta un effetto profondo sia sull'evoluzione che sulla struttura della proteina di S come pure impedirebbe la sua funzionalità del riconoscimento di ricevitore. Ciò lo mostra per essere un obiettivo terapeutico di promessa.

I ricercatori commentano, “noi forte suppongono che SB17 sia una componente estremamente critica della struttura della punta RBD, in grado di essere un obiettivo terapeutico importante. A differenza degli altri rapporti specificamente che indicano i residui connessi con il riconoscimento di ricevitore ACE2, abbiamo fornito una maschera estesa delle regioni nella struttura della proteina, che, se mirato a, potesse potenzialmente inibire la propagazione del virus e bloccare le uscite d'emergenza mutational probabili, quindi funzionanti come strategia di anti-evoluzione.„

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
  • Sanyal, D. et al. (2020). An Exploration of the SARS-Cov-2 Spike Receptor Binding Domain (RBD) – A Complex Palette of Evolutionary and Structural Features. bioRxiv preprint. doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.31.126615.
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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