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O domínio obrigatório do receptor do SARS-CoV-2

Com a propagação do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) através da maioria do mundo, cientistas estão trabalhando árdua para encontrar terapias eficazes ou vacinas. A maioria de estratégias que estão sendo trabalhadas sobre presentemente estão visando a entrada viral nas pilhas de anfitrião, principalmente com a interacção da proteína de SARS-CoV-2 S com o receptor deconversão da enzima 2 (ACE2).

Entrada do vírus

A entrada do vírus é um processo complexo com etapas múltiplas, cada trabalho na sinfonia em fases diferentes da proteína de S. A proteína tem duas subunidades, S1 e S2, e o S1 tem um domínio receptor-obrigatório (RBD). Este RBD laço-dominante que consiste em 273 ácidos aminados, é somente parte da proteína inteira de S, estendendo o resíduo 319 591. Esta região é chave ao emperramento do proteína-receptor.

A fim desenvolver as drogas que actuam no processo obrigatório, pode ser frutuoso examinar os resíduos de RBD que são separados do motivo receptor-obrigatório (RBM) mas forçar esta região. Conseqüentemente, em um estudo novo publicado no bioRxiv* do server da pré-impressão em junho de 2020, os pesquisadores da Índia e os Estados Unidos racharam fora o RBD da proteína principal a fim examiná-la crìtica em detalhe.

Representação esquemática da logística da selecção da proteína e do segmento da proteína. Mostra uma figura animado do coronavirus de 2019 novelas. O segmento apresentado em desenhos animados verdes refere o domínio obrigatório do receptor da proteína do ponto.
Representação esquemática da logística da selecção da proteína e do segmento da proteína. Mostra uma figura animado do coronavirus de 2019 novelas. O segmento apresentado em desenhos animados verdes refere o domínio obrigatório do receptor (RBD) da proteína do ponto.

Análise Co-Evolucionária e da seqüência

Os investigador usaram dois níveis de técnicas do estudo para compreender a evolução do RBD assim como de sua base estrutural. Sabe-se que o RBD se submete ao processamento e se entra então no receptor ACE2 na pilha de anfitrião, em uma fenda obrigatória. Ajusta então a fase para o processo de entrada viral.

O primeiro ou estudo evolucionário apontou compreender o espaço da seqüência do RBD recreando o de modo que as seqüências as mais próximas em outros tensões e vírus pudessem ser consideradas. Esta ajudou a compreender as limitações evolucionárias, que é uma etapa crucial para compreender como distante uma proteína pode evoluir. Isto é exigido para planear uma contador-estratégia que desanime a evolução.

Isto mostrou que muitas regiões flexíveis de desordem estam presente, na maior parte como laços de RBD, com o maior na extremidade do C-terminal e em uma região central aproximadamente 60 resíduos por muito tempo.

Os investigador usaram uma análise co-evolucionária de modo que as regiões posicional interdependentes pudessem ser identificadas. Isto, por sua vez, fornece uma imagem em curso de resíduos relacionados. Tal interdependência é exigida estabilizar a estrutura da proteína e prever as funcionalidades da proteína.

Por outro lado, a análise da conservação da seqüência fornece um instantâneo das posições do resíduo que são tão importantes que zero variações estão permitidas. O uso de ambos estes caminhos analíticos foi visado que compreende como o espaço da seqüência de RBD foi forçado e como estava mudando.

Blocos importantes da estrutura identificados

Os resultados mostraram que a interdependência a mais alta e o potencial co-evolucionário estavam entre a região 121 e 180 273 do resíduo RBD. O perfil mutational foi gerado igualmente, que poderia permitir que os cientistas visualizem a tolerância para mutações da substituição em cada local nesta região.

Tentaram encontrar que todas as mutações naturais interagir com o receptor do anfitrião ACE2 e para identificar seu impacto pelos métodos estatísticos que usam computações da energia da varredura mutational profunda executou mais cedo. Encontraram que há uma tolerância alta para a substituição posicional do resíduo.

Finalmente, combinaram resíduos co-evolucionários críticos com sua tolerância mutational. As regiões altamente conservadas tiveram uma tolerância mais baixa e vice-versa

A estrutura de RBD foi usada igualmente para dividir a proteína de S em 30 subestruturas, usando pares de interacção, de modo que a aglomeração dos resíduos por pares por interacções assim como por regiões com variabilidade local alta pudesse ser identificada. Tais regiões foram descobertas para estar perto dos resíduos da fenda obrigatória de RBD, dos dados do embarcadouro.

Vírus SARS-CoV-2 que ligam aos receptors ACE-2 em uma pilha humana, a fase inicial COVID-19 da infecção, crédito conceptual da ilustração 3D: Kateryna Kon/Shutterstock
Vírus SARS-CoV-2 que ligam aos receptors ACE-2 em uma pilha humana, a fase inicial COVID-19 da infecção, crédito conceptual da ilustração 3D: Kateryna Kon/Shutterstock

Como a proteína contribui à infecção

A importância deste segmento particular, chamada SB6, em adicionar a flexibilidade conformational local à proteína, para ligar eficientemente com o receptor ACE2, foi sugerido deste encontrar, que é mais específico do que os relatórios mais adiantados que atribuem a importância aos laços geralmente. Nas palavras dos pesquisadores, “SB6, com sua abundância equilibrada de resíduos conservados e co-em desenvolvimento, pode ser supor para ser um conjunto crítico, que seja validado mais por seus resíduos constitutivos, que impor um impacto significativo no resíduo que interage com o receptor ACE2.”

A estrutura de RBD tem a região dominante do laço, que joga o papel crítico no reconhecimento de receptor ACE2 e na dinâmica conformational associada. (a) Lote da rede da estrutura do ponto RBD. (b) Meio da raiz - flutuações quadradas (no ångström) para o ponto RBD como recuperado da simulação de Monte - de Carlo. (c) A barra traça mostrar os efeitos de desestabilizar mutações. (d) O complexo entrado do ponto RBD-ACE2 é mostrado na representação de superfície com os desenhos animados que representam as estruturas secundárias da proteína. O receptor ACE2 está mostrado no rosa quando RBD for mostrado como superfícies azuis e verdes. A superfície do azul refere a região no RBD que participa no emperramento do receptor ACE2. (e) O complexo entrado é mostrado com representações da carga de superfície. A região de flexibilidade alta como observada da simulação de MC é marcada no complexo entrado. A barra da escala na parte inferior refere o inclinação da carga de superfície como observado no complexo entrado. (f) O bolso da interacção RBD-ACE2 (ACE2 é mostrado como a superfície e o RBD nos desenhos animados) é mostrado com os laços coloridos roxo que indicam a subestrutura com a flexibilidade alta (como previsto de RMSF).
A estrutura de RBD tem a região dominante do laço, que joga um papel crítico no reconhecimento de receptor ACE2 e na dinâmica conformational associada. (a) Lote da rede da estrutura do ponto RBD. (b) Meio da raiz - flutuações quadradas (no ångström) para o ponto RBD como recuperado da simulação de Monte - de Carlo. (c) A barra traça mostrar os efeitos de desestabilizar mutações. (d) O complexo entrado do ponto RBD-ACE2 é mostrado na representação de superfície com os desenhos animados que representam as estruturas secundárias da proteína. O receptor ACE2 está mostrado no rosa quando RBD for mostrado como superfícies azuis e verdes. A superfície do azul refere a região no RBD que participa no emperramento do receptor ACE2. (e) O complexo entrado é mostrado com representações da carga de superfície. A região de flexibilidade alta como observada da simulação de MC é marcada no complexo entrado. A barra da escala na parte inferior refere o inclinação da carga de superfície como observado no complexo entrado. (f) O bolso da interacção RBD-ACE2 (ACE2 é mostrado como a superfície e o RBD nos desenhos animados) é mostrado com os laços coloridos roxo que indicam a subestrutura com a flexibilidade alta (como previsto de RMSF).

Esta região igualmente sobrepor com os estiramentos que mostram o sinal alto do coevolution em SB17 e em SB 21, demonstrando sua importância na evolução viral. Isto é desorganizado muito, e consiste na maior parte nos laços, fazendo a muito flexível e capaz do reconhecimento de receptor.

A aproximação unificada mostrou que a desestabilização do RBD teria um efeito profundo na evolução e na estrutura da proteína de S, assim como impediria sua funcionalidade do reconhecimento de receptor. Isto mostra-a para ser um alvo terapêutico prometedor.

Os pesquisadores comentam, “nós supor fortemente que SB17 é um componente extremamente crítico da estrutura do ponto RBD, que poderia ser um alvo terapêutico importante. Ao contrário dos outros relatórios que apontam especificamente os resíduos associados com o reconhecimento de receptor ACE2, nós fornecemos uma imagem prolongada das regiões na estrutura da proteína, que, se visado, poderia potencial inibir a propagação do vírus e obstruir as vias de fuga mutational prováveis, funcionando desse modo como uma estratégia da anti-evolução.”

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
  • Sanyal, D. et al. (2020). An Exploration of the SARS-Cov-2 Spike Receptor Binding Domain (RBD) – A Complex Palette of Evolutionary and Structural Features. bioRxiv preprint. doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.31.126615.
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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