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El dominio obligatorio del receptor del SARS-CoV-2

Con la extensión del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática a través la mayor parte del mundo, los científicos están trabajando vigoroso para encontrar terapias efectivas o vacunas. La mayoría de las estrategias que son trabajadas conectado están apuntando actualmente el asiento viral en las células huesped, principal con la acción recíproca de la proteína de SARS-CoV-2 S con el receptor de la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2).

Asiento del virus

El asiento del virus es un proceso complejo con pasos múltiples, cada trabajo en sinfonía en diversos escenarios de la proteína de S. La proteína tiene dos subunidades, S1 y S2, y el S1 tiene un dominio receptor-obligatorio (RBD). Este RBD rizo-dominante que consiste en 273 aminoácidos, es solamente parte de la proteína entera de S, extendiendo el residuo 319 a 591. Esta región es dominante al atascamiento del proteína-receptor.

Para desarrollar las drogas que actúan en el proceso obligatorio, puede ser fructuoso examinar los residuos de RBD que están a parte del adorno receptor-obligatorio (RBM) sino obligar esta región. Por lo tanto, en un nuevo estudio publicado en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar en junio de 2020, los investigadores de la India y los Estados Unidos partidos lejos el RBD de la proteína principal para examinarla crítico detalladamente.

Representación esquemática de la logística de la selección de la proteína y del segmento de la proteína. Muestra una figura animada del coronavirus de 2019 novelas. El segmento presentado en historieta verde refiere al dominio obligatorio del receptor de la proteína del pico.
Representación esquemática de la logística de la selección de la proteína y del segmento de la proteína. Muestra una figura animada del coronavirus de 2019 novelas. El segmento presentado en historieta verde refiere al dominio obligatorio del receptor (RBD) de la proteína del pico.

Análisis Co-Evolutivo y de la serie

Los investigadores utilizaron dos niveles de técnicas del estudio para entender la evolución del RBD así como de su base estructural. Se sabe que el RBD experimenta el tramitación y después atraca en el receptor ACE2 en la célula huesped, en una hendidura obligatoria. Entonces fija el escenario para el proceso del asiento viral.

El primer o evolutivo estudio apuntó entender el espacio de la serie del RBD reconstruyéndolo de modo que las series más cercanas de otras deformaciones y virus pudieran ser consideradas. El ayudado a entender los apremios evolutivos, que es un paso crucial para entender hasta dónde una proteína puede desarrollarse. Esto se requiere para proyectar una contratirante-estrategia que desaliente la evolución.

Esto mostró que muchas regiones flexibles de desorden están presentes, sobre todo como rizos de RBD, con el más grande en el extremo de la C-terminal y una región central cerca de 60 residuos de largo.

Los investigadores utilizaron un análisis co-evolutivo para poder determinar regiones posicional interdependientes. Esto, a su vez, ofrece un retrato en curso de residuos correlacionados. Tal interdependencia se requiere estabilizar la estructura de la proteína y predecir las funciones de la proteína.

Por otra parte, el análisis de la protección de la serie ofrece una foto de las posiciones del residuo que son tan importantes que cero variación está permitida. El uso de ambos estos caminos analíticos fue dirigido que entendía cómo el espacio de la serie de RBD fue obligado y cómo cambiaba.

Cuadras importantes de la estructura determinadas

Los resultados mostraron que la interdependencia más alta y el potencial co-evolutivo estaban entre la región 121 y 180 273 del residuo RBD. El perfil mutacional también fue generado, que podría permitir que los científicos visualicen la tolerancia para las mutaciones de la substitución en cada sitio en esta región.

Tentativa encontrar que todas las mutaciones naturales el obrar recíprocamente con el receptor del ordenador principal ACE2 y determinar su impacto por métodos estadísticos usando cómputos de la energía de la exploración mutacional profunda realizó anterior. Encontraron que hay una alta tolerancia para la substitución posicional del residuo.

Finalmente, igualaron residuos co-evolutivos críticos con su tolerancia mutacional. Las regiones altamente conservadas tenían una tolerancia más inferior y vice versa

La estructura de RBD también fue utilizada para dividir la proteína de S en 30 subestructuras, usando pares que obraban recíprocamente, de modo que el agrupamiento de residuos por en parejas acciones recíprocas así como por regiones con alta variabilidad local pudiera ser determinado. Tales regiones fueron descubiertas para estar cerca de los residuos de la hendidura obligatoria de RBD, de los datos del muelle.

Virus SARS-CoV-2 que atan a los receptores ACE-2 en una célula humana, el escenario inicial COVID-19 de la infección, haber conceptual del ejemplo 3D: Kateryna Kon/Shutterstock
Virus SARS-CoV-2 que atan a los receptores ACE-2 en una célula humana, el escenario inicial COVID-19 de la infección, haber conceptual del ejemplo 3D: Kateryna Kon/Shutterstock

Cómo la proteína contribuye a la infección

La importancia de este segmento determinado, llamada SB6, en agregar adaptabilidad conformacional local a la proteína, para atar eficientemente con el receptor ACE2, fuera sugerido de este encontrar, que es más específico que los partes anteriores que atribuyen a importancia a los rizos en general. En las palabras de los investigadores, “SB6, con su abundancia equilibrada de residuos conservados y de co-desarrollos, se puede presumir para ser un atado crítico, que es validado más a fondo por sus residuos constitutivos, que imponen un impacto importante en el residuo que obra recíprocamente con el receptor ACE2.”

La estructura de RBD tiene región dominante del rizo, que desempeña papel crítico en el reconocimiento de receptor ACE2 y la dinámica conformacional asociada. (a) Gráfico de la red de la estructura del pico RBD. (b) Fluctuaciones de la media cuadrada de la raíz (en angstrom) para el pico RBD según lo extraído de la simulación de Monte Carlo. (c) La barra traza el mostrar de los efectos de desestabilizar mutaciones. (d) El complejo atracado del pico RBD-ACE2 se muestra en la representación superficial con las historietas que representan las estructuras secundarias de la proteína. El receptor ACE2 se muestra en festonear mientras que RBD se muestra como superficies azules y verdes. La superficie azul refiere a la región en el RBD que participa en el atascamiento del receptor ACE2. (e) El complejo atracado se muestra con las representaciones de la carga superficial. La región de alta adaptabilidad según lo observado de la simulación de la bujía métrica se marca en el complejo atracado. La barra de la escala en la parte inferior refiere al gradiente de la carga superficial según lo observado en el complejo atracado. (f) La cavidad de la acción recíproca RBD-ACE2 (ACE2 se muestra como superficie y RBD en historieta) se muestra con los rizos coloreados púrpura que indican la subestructura con alta adaptabilidad (según lo predicho de RMSF).
La estructura de RBD tiene región dominante del rizo, que desempeña un papel crítico en el reconocimiento de receptor ACE2 y la dinámica conformacional asociada. (a) Gráfico de la red de la estructura del pico RBD. (b) Fluctuaciones de la media cuadrada de la raíz (en angstrom) para el pico RBD según lo extraído de la simulación de Monte Carlo. (c) La barra traza el mostrar de los efectos de desestabilizar mutaciones. (d) El complejo atracado del pico RBD-ACE2 se muestra en la representación superficial con las historietas que representan las estructuras secundarias de la proteína. El receptor ACE2 se muestra en festonear mientras que RBD se muestra como superficies azules y verdes. La superficie azul refiere a la región en el RBD que participa en el atascamiento del receptor ACE2. (e) El complejo atracado se muestra con las representaciones de la carga superficial. La región de alta adaptabilidad según lo observado de la simulación de la bujía métrica se marca en el complejo atracado. La barra de la escala en la parte inferior refiere al gradiente de la carga superficial según lo observado en el complejo atracado. (f) La cavidad de la acción recíproca RBD-ACE2 (ACE2 se muestra como superficie y RBD en historieta) se muestra con los rizos coloreados púrpura que indican la subestructura con alta adaptabilidad (según lo predicho de RMSF).

Esta región también recubre con los alargamientos que muestran la alta señal del coevolution en SB17 y el SB 21, demostrando su importancia en la evolución viral. Esto muy se desorganiza, y consiste sobre todo en rizos, haciéndola muy flexible y capaz del reconocimiento de receptor.

La aproximación unificada mostró que la desestabilización del RBD tendría un efecto profundo sobre la evolución y la estructura de la proteína de S, así como prevendría sus funciones del reconocimiento de receptor. Esto la muestra para ser un objetivo terapéutico prometedor.

Los investigadores comentan, “nosotros presumen fuertemente que SB17 es un componente extremadamente crítico de la estructura del pico RBD, que podría ser un objetivo terapéutico importante. A diferencia de los otros partes que apuntaban específicamente los residuos asociados al reconocimiento de receptor ACE2, ofrecimos un retrato extendido de las regiones en la estructura de la proteína, que, si estuvo apuntado, podría potencialmente inhibir la propagación del virus y cegar las rutas de escape mutacionales probables, de tal modo funcionando como una estrategia de la anti-evolución.”

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
  • Sanyal, D. et al. (2020). An Exploration of the SARS-Cov-2 Spike Receptor Binding Domain (RBD) – A Complex Palette of Evolutionary and Structural Features. bioRxiv preprint. doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.31.126615.
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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