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COVID-19 produit l'inflammation de poumon dans des expériences de primate

Une étude neuve publiée sur le bioRxiv* en ligne de serveur de prétirage indique en juin 2020 l'utilisation couronnée de succès de trois substances de primate de modéliser l'infection, la pathogénie, et les caractéristiques cliniques liées à COVID-19. La recherche fournit les modèles utiles et immédiatement procurables pour vérifier les vaccins neufs et les demandes de règlement.

Le coût de la pandémie

Le coronavirus nouveau le coronavirus qu'appelé 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère ce entraîne la maladie COVID-19 est apparu la première fois à Wuhan, Chine, mais a écarté dans le monde entier. Sa capacité d'écarter rapidement et d'entraîner la maladie considérable, ainsi que les hauts débits de l'écart, le rendent plus mortel même que les Radars à ouverture synthétique-CoV plus tôt, en dépit du régime de mortalité accrue lié à ce dernier.

Micrographe électronique nouveau de boîte de vitesses du coronavirus SARS-CoV-2 des particules du virus SARS-CoV-2, d
Micrographe électronique nouveau de boîte de vitesses du coronavirus SARS-CoV-2 des particules du virus SARS-CoV-2, d'isolement dans un patient. Image saisie et couleur-améliorée à l'installation intégrée par NIAID de recherches (IRF) dans le fort Detrick, le Maryland. Crédit : NIAID

Les prévisions au sujet du coût éventuel de la pandémie varient, avec certains qui estiment des pertes humaines dans les millions au cours des prochaines années. Faute de thérapeutique connue ou vaccins, les scientifiques travaillent frénétique pour développer des stratégies efficaces.

Le spectre de la maladie COVID-19

Chez l'homme, COVID-19 produit un spectre de la maladie s'échelonnant d'asymptomatique à la maladie pneumonique fatale. Les plus mauvais résultats sont dans les gens avec l'immunité affaiblie et d'autres maladies telles que le diabète de type 2.

Les primates (NHP) sont utiles pour modéliser le procédé de maladie sous-jacente afin de développer des méthodes efficaces de prévention et de demande de règlement. De tels modèles ont été employés dans une certaine mesure, même avec les manifestations plus tôt de radar à ouverture synthétique et de MERS. L'étude actuelle a visé à développer un modèle non-humain pour reprendre la diversité des réactions humaines au viral infection et pour comprendre les événements précoces qui ont lieu en cellules infectées dans les poumons.

L'étude de phase aiguë

L'étude a compris trois substances ouistitis de terrain communal de NHP, à savoir, des macaques de rhésus, des babouins d'Africain-origine, et de Neuf-Monde d'origine indiens. Les chercheurs ont examiné la première réaction immunitaire dans les cellules de poumon utilisant la représentation à haute résolution à cause de sa relation aux résultats de la maladie.

La première étape impliquée une étude de trois jours de l'infection aiguë dans quatre macaques qui ont été exposés par l'intermédiaire des routes oculaires, intratrachéales, et intranasales, développant les signes d'infection tels qu'un doublement de la protéine réactive de C (CRP), la protéine sérique réduite et l'hémoglobine, et niveaux croissants de CO2 de sérum. Ceux-ci indiquent l'inflammation systémique, l'anémie due au viral infection et le handicap pulmonaire.

À côté de ceci, il y avait une chute dans le nombre et la proportion de parent de neutrophiles, probablement parce que ces cellules immunitaires ont été recrutées au tissu de poumon par les signes cellulaires infection-associés. Cependant, les monocytes ont noyé dans la circulation systémique, proposant que leur production dans la moelle osseuse ait été construite par le viral infection. Les monocytes sont essentiels pour la réaction immunitaire : leur reconnaissance des configurations moléculaires agent-associées (PAMPs) déclenche une cascade de signes de cellules de commencer la réaction antivirale interféron-assistée.

Les Macaques ont développé, pour cette raison, la maladie clinique avec l'infection aiguë mais aucune perte de poids ou fièvre significative. Le lavage bronchoalvéolaire (BAL), les écouvillons nasaux, et les écouvillons nasopharyngaux, ainsi que les écouvillons oro-pharyngés, pris à 1-3 jours de l'infection, ont montré la présence de l'ARN viral, alors qu'elle n'a pas été trouvée dans les échantillons assimilés de pré-infection. Les écouvillons rectaux étaient positifs dans seulement un petit échantillon et seulement plus tard dans le cours de la maladie.

Les bilans radiographiques à chaque jour suivant l'infection ont montré des anomalies graduelles proposant la pneumonie multilobar sur la radiographie thoracique, telle que des opacities doux multifocaux doux-à-sévères de tissu (vus en tant qu'opacities à verre rodé décrits dans les échographies de CT). Des débits pleuraux ont été également vus.

L'autopsie a prouvé que le virus était détectable dans presque 100% des échantillons de poumon, à un moyen 4-6 de magnésium du log copies/100 de tissu de poumon dans chaque lobe. Ceci indique que l'ARN viral augmente par 4 logs de 1-2 jours après infection, montrant que le virus subit la réplication tôt et massive dans les macaques.

Les poumons ont montré la pneumonie interstitielle et alvéolaire et étaient les organes le plus sévèrement affectés par la maladie. L'analyse d'immunohistochimique de fluorescence a montré que les antigènes viraux étaient présente dans les poumons et les amygdales, avec une expression ACE2 plus élevée dedans virus-exposée contre des animaux de naïve.

Le profil de cytokine a montré une première réaction massive au viral infection, avec une augmentation d'IL-12p4, d'IL-18, de TNF, et d'IL-1Ra au fil du temps. L'augmentation dans le type I IFN-a et l'IL-6 pourrait entraîner la soi-disant « tempête de cytokine » qui est attentivement liée au syndrome de détresse respiratoire aigu (ARDS) s'il se produit d'une façon non réglementée.

Dans l'infection courte et aiguë se produit après l'exposition à SARS-CoV-2 dans les macaques, entraînant la pneumonie et la première réaction antivirale.

L'étude d'étape progressive

La prochaine opération était de comprendre comment l'infection progresse au fil du temps et dans l'âge. Les chercheurs ont employé six jeunes et six vieux macaques, et les ont rappelés pendant 14-17 jours, avec 4 macaques de contrôle. Pour comparer comment l'infection a progressé dans l'autre NHP, eux également 6 babouins infectés et 6 ouistitis.

Les chercheurs ont constaté que les signes d'infection et la maladie aigus se sont améliorés au fil du temps, sans la variation âge-dépendante. 3/12 d'animaux a montré une augmentation persistante en sérum CRP après le troisième jour de l'infection, et tout a montré le handicap métabolique tout au long des deux semaines de la période de réflexion. Les hématies sont tombées et ont monté à la normale de nouveau d'ici le jourth 9, alors que les neutrophiles dans le sang périphérique restaient intact par des jours 3-14. La perte de poids a été vue chez de vieux et jeunes animaux.

La plupart des macaques ont eu l'ARN viral détectable en BAL, mais aux nombres de copie très inférieurs. Les écouvillons nasaux ont vérifié le positif pour l'ARN viral dans la moitié des macaques à 3 jours, à 10/12 d'animaux aux 9th jour et moitié vers la fin de la période de réflexion, qui indique la persistance du virus dans les voies respiratoires pendant deux semaines ou plus chez les animaux cliniquement convalescents.

Les niveaux d'ARN viral ont relâché comparé à l'étude de phase précoce, vers la fin de la période de réflexion. La plupart des animaux ont eu l'ARN viral détectable dans le tissu de poumon. Ces résultats indiquent que la guérison clinique se produit mais immunité de stérilisation.

Comparaisons entre les substances

Dans les babouins, la configuration de dépistage précoce était assimilée à celle des macaques, mais l'ARN viral a persisté dans les babouins sur le long terme dans une large mesure qu'avec des macaques. Ici aussi, les poumons le plus sévèrement et couramment ont été affectés, avec l'inflammation mononucléaire importante chez tous les animaux.

L'infection a semblé plus bénigne dans les ouistitis, à moins de 4 logs de l'ARN viral détectable dans des écouvillons nasaux le jour 3rd , mais dans aucun ou après au jourth 6. Les modifications pneumoniques étaient également moins fréquentes chez ces animaux.

Les échographies de CT ont montré la pneumonie graduelle modérée dans tous les macaques, mais plus dans vieux que chez les jeunes animaux, qui ont résolu d'ici le jourth 12, avec le poumon inférieur et les charges virales nasales. Les poumons de babouin sont le plus sévèrement affectés, avec un rejet viral plus significatif ainsi qu'un virus persistant dans le compartiment respiratoire.

Implications pour le futur développement thérapeutique

En bref, les études prouvent que « trois genres de NHPs développent différents degrés de COVID-19 après l'infection SARS-CoV-2 une fois évalués côte à côte, avec des babouins montrant le modéré à la pathologie sévère, des macaques montrant la pathologie modérée et des ouistitis montrant la pathologie douce. L'ARN viral nivelle en BAL, NS, et les poumons sont compatibles avec les niveaux de la pathologie. » Ceci fournit un métrique quantifiable pour le bilan précis des vaccins et des traitements.

L'étude a également expliqué que la lecture de CT de faisceau de cône pourrait être employée à côté des algorithmes novateurs pour mesurer le degré de participation de poumon.

Deuxièmement, ils expliquent le recrutement de la suite myéloïde spécifique dans le tissu de poumon, particulièrement du monocyte, de la neutrophile, et des séries de cellule dendritique, toute la protéine virale détectable contenante. Le stimulus pour ces transferts est probablement construire viral-induit de la production de moelle osseuse de ces cellules. Le haut niveau de l'expression de la réaction du type 1 IFN ainsi que d'autres cytokines pro-inflammatoires peut expliquer pourquoi la pneumonie se développe d'abord et est ensuite réglée par la réaction immunitaire dans des la plupart des hôtes animaux.

En conclusion, le manque de disparité relative à l'âge dans la gravité de l'infection se permet de suggérer que la maladie de coexistence plutôt que vieillissent soit en soi responsable du taux d'infection et de la mortalité plus élevés dans des êtres humains plus âgés et plus malades. De nouveau, la susceptibilité relative des babouins à la maladie COVID-19 peut aider à explorer cet endroit chez l'homme avec des comorbidités comme le diabète, maladie cardio-vasculaire, et qui sont agés.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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