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COVID-19 produce l'infiammazione del polmone negli esperimenti del primate non umano

Un nuovo studio pubblicato sul bioRxiv* online del " server " della pubblicazione preliminare nel giugno 2020 riferisce il riuscito uso di tre specie del primate modellare l'infezione, la patogenesi e le funzionalità cliniche connesse con COVID-19. La ricerca fornisce modelli utili ed immediatamente disponibili per verificare i nuovi vaccini ed i trattamenti.

Il costo della pandemia

Il coronavirus novello ha chiamato il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo quel cause la malattia di COVID-19 che in primo luogo è comparso a Wuhan, Cina, ma si è sparso nel mondo intero. La sua capacità di spargersi rapido e causare l'estesa malattia come pure i tassi alti di diffusione, la fanno più estremamente anche che i SAR-CoV più iniziali, malgrado il tasso di mortalità aumentato connesso con gli ultimi.

Micrografo elettronico novello della trasmissione di Coronavirus SARS-CoV-2 delle particelle del virus SARS-CoV-2, isolato da un paziente. L
Micrografo elettronico novello della trasmissione di Coronavirus SARS-CoV-2 delle particelle del virus SARS-CoV-2, isolato da un paziente. Immagine catturata e colore-migliorata alla funzione di ricerca integrata NIAID (IRF) in Detrick forte, Maryland. Credito: NIAID

Le previsioni circa l'ultimo costo della pandemia variano, con alcuno che stima gli incidenti mortali in milioni nel corso di prossimi anni. In assenza di terapeutica conosciuta o dei vaccini, gli scienziati stanno lavorando frenetically per sviluppare le efficaci strategie.

Lo spettro della malattia COVID-19

In esseri umani, COVID-19 produce uno spettro della malattia che varia da asintomatico alla malattia polmonare interna. I risultati peggiori sono nella gente con immunità indebolita ed altre malattie quale il diabete di tipo 2.

I primati non umani (NHP) sono utili da modellare il trattamento di fondo di malattia in modo da mettere a punto gli efficaci metodi di prevenzione e di trattamento. Tali modelli sono stati usati in parte, anche con gli scoppi più iniziali di SAR e di MERS. Lo studio corrente ha mirato a sviluppare un modello non umano per riprendere la diversità delle risposte umane all'infezione virale e per capire gli eventi iniziali che hanno luogo in celle infettate nei polmoni.

Lo studio di Acuto-Fase

Lo studio ha incluso tre specie di NHP, vale a dire, uistitì del terreno comunale dei macachi del reso, dei babbuini di origine africana e di origine indiani del Nuovo-Mondo. I ricercatori hanno esaminato la risposta immunitaria iniziale nelle celle del polmone facendo uso della rappresentazione ad alta definizione a causa della sua relazione a risultato di malattia.

Il primo punto ha compreso uno studio di tre giorni sull'infezione acuta in quattro macachi che sono stati esposti tramite itinerari oculari, endotracheali ed intranasali, sviluppanti i segni dell'infezione come un raddoppiamento della proteina reattiva di C (CRP), le proteine del siero diminuite e l'emoglobina e nei livelli aumentanti di CO2 del siero. Questi indicano l'infiammazione sistematica, l'anemia dovuto l'infezione virale ed il danno polmonare.

Accanto a questo, c'era una caduta nel numero e nella percentuale relativa di neutrofili, probabilmente perché queste celle immuni sono state reclutate al tessuto polmonare dai segnali cellulari infezione-associati. Tuttavia, i monociti si sono sommersi nella circolazione sistemica, suggerente che la loro produzione nel midollo osseo si arrampicasse tramite l'infezione virale. I monociti sono essenziali per la risposta immunitaria: il loro riconoscimento dei reticoli molecolari agente-associati (PAMPs) avvia una cascata dei segnali delle cellule iniziare la risposta antivirale interferone-mediata.

I macachi, quindi, hanno sviluppato la malattia clinica con l'infezione acuta ma nessuna perdita di peso o febbre significativa. Il lavaggio broncoalveolare (BAL), i tamponi nasali ed i tamponi rinofaringei come pure i tamponi orofaringei, catturati ai 1-3 giorni dall'infezione, hanno mostrato la presenza di RNA virale, mentre non è stata individuata nei simili campioni di pre-infezione. I tamponi rettali erano soltanto più successivamente positivi soltanto in un piccolo campione e nel corso di malattia.

Gli studi radiografici ad ogni giorno che segue l'infezione hanno mostrato le anomalie progressive che suggeriscono la polmonite multilobar sull'esame radiografico del torace, quali i opacities multifocali delicato--severi del tessuto molle (veduti come opacities a superficie smerigliata descritti nelle scansioni di CT). I versamenti pleurici inoltre sono stati veduti.

L'autopsia ha indicato che il virus era rilevabile in quasi 100% dei campioni del polmone, ad una media 4-6 del mg del registro copies/100 del tessuto polmonare in ogni lobo. Ciò indica che il RNA virale aumenta di 4 registri a partire dai 1-2 giorni dopo l'infezione, provante che il virus subisce la replica in anticipo e massiccia in macachi.

I polmoni hanno mostrato la polmonite interstiziale ed alveolare ed erano gli organi il più severamente commoventi dalla malattia. L'analisi immunohistochemical della fluorescenza ha mostrato gli antigeni virali per essere presente nei polmoni e nelle tonsille, con il più alta espressione ACE2 dentro virus-esposta contro gli animali del naïve.

Il profilo di citochina ha mostrato col passare del tempo una risposta massiccia iniziale all'infezione virale, con un aumento in IL-12p4, in IL-18, in TNF e in IL-1Ra. L'aumento nel tipo I IFN-a e IL-6 potrebbe causare la cosiddetta “tempesta di citochina„ che è collegata molto attentamente alla sindrome di emergenza respiratoria acuta (ARDS) se si presenta in un modo non regolato.

Nella breve, infezione acuta si presenta dopo l'esposizione a SARS-CoV-2 in macachi, causando la polmonite e la risposta antivirale iniziale.

Lo studio di progressione

Il punto seguente era di capire come l'infezione progredisce col passare del tempo e nell'età. I ricercatori hanno usato sei giovani e sei vecchi macachi e li hanno seguiti su per i 14-17 giorni, con 4 macachi di controllo. Per confrontare come l'infezione ha progredito nell'altro NHP, egualmente hanno infettato 6 babbuini e 6 uistitì.

I ricercatori hanno trovato che i segni acuti dell'infezione e della malattia sono migliorato col passare del tempo, senza la variazione età-dipendente. 3/12 degli animali ha mostrato un aumento persistente in siero CRP dopo il terzo giorno dell'infezione e tutto il danno metabolico indicato durante le due settimane del periodo di studio. I globuli rossi sono caduto ancora ed aumentato al normale entro il giornoth 9, mentre i neutrofili nel sangue periferico hanno restato identicamente con i giorni 3-14. La perdita di peso è stata veduta sia in vecchi che giovani animali.

La maggior parte dei macachi hanno avuti RNA virale rilevabile in BAL, ma ai numeri di copia molto bassi. I tamponi nasali hanno verificato il positivo a RNA virale a metà dei macachi ai 3 giorni, a 10/12 degli animali ai 9th il giorno e metà per la fine del periodo di studio, che indica la persistenza virale nelle vie respiratorie per due settimane o più in animali clinicamente convalescenti.

I livelli virali del RNA caduti hanno confrontato allo studio di presto-fase, per la fine del periodo di studio. La maggior parte dei animali hanno avuti RNA virale rilevabile nel tessuto polmonare. Questi risultati indicano che il ripristino clinico accade ma immunità di sterilizzazione.

Confronti fra le specie

Nei babbuini, il reticolo di individuazione tempestiva era simile a quello dei macachi, ma il RNA virale ha persistito in babbuini nel lungo termine in maggior misura che con i macachi. Qui anche, i polmoni sono stati influenzati il più severamente e comunemente, con infiammazione mononucleare prominente in tutti gli animali.

L'infezione è sembrato più delicata in uistitì, con meno di 4 registri di RNA virale rilevabili in tamponi nasali il giorno 3rd , ma in nessuno a o dopo il giornoth 6. I cambiamenti polmonari erano egualmente meno frequenti in questi animali.

Le scansioni di CT hanno mostrato la polmonite progressiva moderata in tutti i macachi, ma più in vecchio che in giovani animali, che risolto entro il giornoth 12, con il polmone basso ed i caricamenti virali nasali. I polmoni del babbuino sono il più severamente commoventi, con lo spargimento virale più significativo come pure un virus persistente nel compartimento respiratorio.

Implicazioni per sviluppo terapeutico futuro

In breve, gli studi indicano che “tre generi di NHPs sviluppano i gradi differenti di COVID-19 dopo l'infezione SARS-CoV-2 una volta valutati parallelamente, con i babbuini che esibiscono il moderato alla patologia severa, i macachi che esibiscono la patologia moderata e gli uistitì che esibiscono la patologia delicata. Il RNA virale livella in BAL, NS ed i polmoni sono coerenti con i livelli di patologia.„ Ciò fornisce un metrico quantificabile per la valutazione accurata dei vaccini e delle terapie.

Lo studio egualmente ha dimostrato che lo scansione di CT del raggio del cono potrebbe essere usato accanto agli algoritmi innovatori per quantificare il grado di partecipazione del polmone.

Secondariamente, dimostrano l'assunzione della serie mieloide specifica nel tessuto polmonare, particolarmente del monocito, del neutrofilo e della serie dentritica delle cellule, tutta la proteina virale rilevabile contenente. Lo stimolo per queste migrazioni è probabilmente dall'l'arrampicarsi indotto da virale della produzione del midollo osseo di queste celle. L'ad alto livello dell'espressione della risposta di tipo 1 IFN come pure di altre citochine pro-infiammatorie può spiegare perché la polmonite in primo luogo si sviluppa e poi è gestita dalla risposta immunitaria nella maggior parte dei host animali.

Per concludere, la mancanza di disparità relativa all'età nella severità dell'infezione si permette di suggerire che la malattia di coesistenza piuttosto che invecchi di per sé sia responsabile di più alti grado e mortalità di infezione in esseri umani più anziani e più malati. Di nuovo, la predisposizione relativa dei babbuini alla malattia COVID-19 può contribuire ad esplorare questa area in esseri umani con i comorbidities come il diabete, malattia cardiovascolare e chi sono anziani.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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