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COVID-19 produce la inflamación del pulmón en experimentos del primate no humano

Un nuevo estudio publicado en el bioRxiv* en línea del servidor de la prueba preliminar denuncia en junio de 2020 el uso acertado de tres especies del primate de modelar la infección, la patogenesia, y las características clínicas asociadas a COVID-19. La investigación ofrece los modelos útiles e inmediatamente disponibles para probar nuevas vacunas y tratamientos.

El costo del pandémico

El coronavirus nuevo llamó el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática ese las causas que la enfermedad de COVID-19 primero apareció en Wuhan, China, pero se ha extendido en el mundo entero. Su capacidad de extenderse rápidamente y de causar enfermedad extensa, así como las altas tasas de la extensión, la hacen más muerto incluso que los SARS-CoV anteriores, a pesar de la tasa de mortalidad creciente asociada a estes último.

Micrográfo de electrón nuevo de la transmisión de Coronavirus SARS-CoV-2 de las partículas del virus SARS-CoV-2, aislado de un paciente. La imagen capturada y color-aumentada en el NIAID integró el centro de investigación en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID
Micrográfo de electrón nuevo de la transmisión de Coronavirus SARS-CoV-2 de las partículas del virus SARS-CoV-2, aislado de un paciente. Imagen capturada y color-aumentada en el centro de investigación integrado de NIAID (IRF) en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID

Las predicciones sobre el costo final del pandémico varían, con alguno estimando víctimas mortales en millones durante los próximos años. En ausencia de la terapéutica sabida o de las vacunas, los científicos están trabajando frenéticamente para desarrollar estrategias efectivas.

El espectro de la enfermedad COVID-19

En seres humanos, COVID-19 produce un espectro de la enfermedad que coloca de asintomático a la enfermedad neumónica fatal. Los resultados peores están en gente con inmunidad debilitada y otras enfermedades tales como tipo - diabetes 2.

Los primates no humanos (NHP) son útiles para modelar el proceso subyacente de la enfermedad para desarrollar métodos efectivos de prevención y de tratamiento. Tales modelos fueron utilizados hasta cierto punto, incluso con los brotes anteriores de SARS y de MERS. El estudio actual apuntó desarrollar un modelo no humano para recuperar la diversidad de reacciones humanas a la infección viral y para entender las acciones tempranas que ocurren en células infectadas en los pulmones.

El estudio de la Agudo-Fase

El estudio incluyó tres especies de NHP, a saber, monos tití del campo común de los macaques del macaco de la India, de los babuinos del Africano-origen, y del origen indios del Nuevo-Mundo. Los investigadores examinaron la inmunorespuesta temprana en las células del pulmón usando proyección de imagen de alta resolución debido a su lazo al resultado de la enfermedad.

El primer paso implicó un estudio de tres días de la infección aguda en cuatro macaques que fueron expuestos vía las rutas oculares, intratraqueales, e intranasales, desarrollando signos de la infección tales como duplicar de la proteína reactiva de C (CRP), de la proteína de suero reducida y de la hemoglobina, y niveles cada vez mayores del CO2 del suero. Éstos indican la inflamación sistémica, la anemia debido a la infección viral y la debilitación pulmonar.

Junto a esto, había una caída en el número y la proporción relativa de neutrófilos, probablemente porque estas células inmunes fueron reclutadas al tejido pulmonar por las señales celulares infección-asociadas. Sin embargo, los monocitos inundaron en la circulación sistémica, sugiriendo que su producción en la médula era en rampa hacia arriba por la infección viral. Los monocitos son esenciales para la inmunorespuesta: su reconocimiento de configuraciones moleculares patógeno-asociadas (PAMPs) acciona una cascada de las señales de la célula de iniciar la reacción antivirus interferón-mediada.

Los Macaques, por lo tanto, desarrollaron enfermedad clínica con la infección aguda pero ninguna baja o fiebre importante de peso. El lavado broncoalveolar (BAL), los lampazos nasales, y los lampazos nasofaríngeos, así como los lampazos orofaríngeos, tomados en 1-3 días de la infección, mostraron la presencia de ARN viral, mientras que no fue descubierta en muestras similares de la pre-infección. Los lampazos rectales eran positivos en solamente una pequeña muestra y solamente más adelante en el curso de la enfermedad.

Los estudios radiográficos en cada día que seguía la infección mostraron las anormalidades progresivas que sugerían pulmonía multilobar en la radiografía del pecho, tal como opacities suaves multifocales suave-a-severos del tejido (véase como opacities del tierra-cristal descritos en las exploraciones del CT). Las efusiones pleurales también fueron consideradas.

La autopsia mostró que el virus era perceptible en casi 100% de las muestras del pulmón, en un medio 4-6 del magnesio del tronco copies/100 del tejido pulmonar en cada lóbulo. Esto indica que el ARN viral aumenta en 4 troncos a partir de 1-2 días después de la infección, probando que el virus experimenta la réplica temprana y masiva en macaques.

Los pulmones mostraron pulmonía intersticial y alveolar y eran los órganos lo más seriamente posible afectados por la enfermedad. El análisis immunohistochemical de la fluorescencia mostró los antígenos virales para estar presente en los pulmones y las amígdalas, con una expresión más alta ACE2 hacia adentro virus-expuesta comparado con animales del naïve.

El perfil del cytokine mostró una reacción masiva temprana a la infección viral, con un aumento en IL-12p4, IL-18, TNF, e IL-1Ra en un cierto plazo. La subida del tipo I IFN-a e IL-6 podría causar la supuesta “tormenta del cytokine” que se conecta de cerca al síndrome de señal de socorro respiratoria agudo (ARDS) si ocurre de una manera no regulada.

En fin, la infección aguda ocurre después de la exposición a SARS-CoV-2 en macaques, causando pulmonía y la reacción antivirus temprana.

El estudio de la progresión

El paso siguiente era entender cómo la infección progresa en un cierto plazo y con edad. Los investigadores utilizaron seis macaques jovenes y seis viejos, y los siguieron hacia arriba por 14-17 días, junto con 4 macaques del mando. Para comparar cómo la infección progresó en el otro NHP, también infectaron 6 babuinos y 6 monos tití.

Los investigadores encontraron que los signos agudos de la infección y de la enfermedad perfeccionaron en un cierto plazo, sin la variación edad-relacionada. 3/12 de los animales mostró una subida persistente en el suero CRP después del tercer día de infección, y toda la debilitación metabólica mostrada en las dos semanas del período del estudio. Los glóbulos rojos se cayeron y subieron a normal otra vez por el díath 9, mientras que los neutrófilos en sangre periférica tirante sin cambiar con días 3-14. La baja de peso fue considerada en animales viejos y jovenes.

La mayor parte de los macaques tenían ARN viral perceptible en el BAL, pero en los números de copia muy inferiores. Los lampazos nasales probaron el positivo para el ARN viral por la mitad los macaques en 3 días, en 10/12 de los animales en los 9th día y mitad para el final del período del estudio, que indica persistencia viral en las vías respiratorias por dos semanas o más en animales clínico convalecientes.

Los niveles virales del ARN caídos compararon al estudio de la temprano-fase, para el final del período del estudio. La mayoría de los animales tenían ARN viral perceptible en el tejido pulmonar. Estos resultados indican que ocurre la recuperación clínica pero inmunidad de esterilización.

Comparaciones entre las especies

En los babuinos, la configuración de la detección temprana era similar a la de macaques, pero el ARN viral persistió en babuinos en el largo plazo en mayor medida que con los macaques. Aquí también, los pulmones fueron afectados lo más seriamente posible y común, con la inflamación mononuclear prominente en todos los animales.

La infección aparecía más suave en monos tití, con menos de 4 troncos de ARN viral perceptibles en lampazos nasales en el día 3rd , pero ningunos en o después del díath 6. Los cambios neumónicos eran también menos frecuentes en estos animales.

Las exploraciones del CT mostraron pulmonía progresiva moderada en todos los macaques, pero más en viejo que en los animales jovenes, que resuelto por el díath 12, junto con el pulmón inferior y cargas virales nasales. Los pulmones del babuino son lo más seriamente posible afectados, con un vertimiento viral más importante así como un virus persistente en la división respiratoria.

Implicaciones para el revelado terapéutico futuro

En fin, los estudios muestran que “tres géneros de NHPs desarrollan diversos grados de COVID-19 después de la infección SARS-CoV-2 cuando están evaluados de lado a lado, con los babuinos que exhiben al moderado a la patología severa, los macaques que exhiben la patología moderada y los monos tití exhibiendo la patología suave. El ARN viral nivela en BAL, NS, y los pulmones son constantes con los niveles de patología.” Esto ofrece un métrico cuantificable para la evaluación exacta de vacunas y de terapias.

El estudio también demostró que la exploración del CT del haz del cono se podría utilizar junto a algoritmos innovadores para cuantificar el grado de implicación del pulmón.

En segundo lugar, demuestran el reclutamiento de la serie mieloide específica en el tejido pulmonar, especialmente del monocito, del neutrófilo, y de la serie dendrítica de la célula, toda la proteína viral perceptible que contiene. El estímulo para estas migraciones es probablemente el ramping viral-inducido hacia arriba de la producción de la médula de estas células. El de alto nivel de la expresión de la reacción del tipo 1 IFN así como de otros cytokines favorable-inflamatorios puede explicar porqué la pulmonía primero se convierte y en seguida es controlada por la inmunorespuesta en la mayoría de los ordenadores principal animales.

Finalmente, la falta de disparidad relativa a la edad en la severidad de la infección puede sugerir que la enfermedad coexistente bastante que envejezca por sí mismo sea responsable del índice de infección y de la mortalidad más altos en más viejos y más enfermos seres humanos. Una vez más la susceptibilidad relativa de los babuinos a la enfermedad COVID-19 puede ayudar a explorar esta área en seres humanos con comorbidities como la diabetes, enfermedad cardiovascular, y quién son mayores.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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