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La ricerca mostra la nuova strategia terapeutica potenziale per il rallentamento della malattia di Huntington

Gli scienziati hanno descritto una nuova strategia terapeutica potenziale per il rallentamento della malattia di Huntington della fase iniziale in un nuovo studio pubblicato oggi nel eLife.

La ricerca in mouse indica che quello che mira al ricevitore dell'istamina H3 (H3R) - un obiettivo affermato della droga per altri termini quale raffreddore da fieno - potrebbe contribuire ad impedire gli squilibri nella segnalazione della dopamina che piombo alla morte ed ai deficit di cellula cerebrale nel movimento e nella memoria.

“Era già ben noto che la segnalazione della dopamina va via nella malattia di Huntington, ma noi ed altri gruppi di ricerca abbiamo indicato più recentemente che i ricevitori della dopamina ed i ricevitori dell'istamina sono trovati insieme e gestiscono la segnalazione nel cervello,„ spieghiamo l'autore principale David Moreno-Delgado, che era un ricercatore postdottorale all'università di Barcellona, Spagna, quando la ricerca è stata effettuata ed è ora leader della squadra di biologia a NovAliX, Belgio. “Poiché i ricevitori della dopamina sono trovati in molte celle normali in tutto il sistema nervoso centrale, abbiamo proposto che quello mirare alla segnalazione della dopamina tramite il ricevitore dell'istamina potrebbe essere una strategia più efficace per rallentare la progressione della malattia di Huntington.„

Il gruppo esaminato se questi partner della proteina sono trovati insieme in mouse con la malattia di Huntington e potrebbero potenzialmente essere obiettivi per il trattamento. Hanno trovato che a due e quattro-mese-vecchio, entrambi i mouse sani e quelli con la malattia di Huntington asintomatica hanno il ricevitore della dopamina D1 (D1R) - complesso di H3R. Ma quando i più vecchi mouse guardati gruppo hanno invecchiato sei e il otto-mese-vecchio, i mouse con la malattia di Huntington (ora sintomatica) completamente avevano perso i complessi di D1R-H3R. I diversi ricevitori erano ancora presenti, ma al massimo la fase avanzata della malattia, queste proteine più non stava agendo insieme come partner.

Per confermare il ruolo del complesso di D1R-H3R, il gruppo ha verificato gli effetti di una droga dell'antistaminico chiamata thioperamide su movimento, sull'apprendimento e sulla memoria in mouse con la malattia di Huntington. I mouse trattati con il thioperamide erano soltanto probabili cadere come mouse sani della stessa età, mentre quelli trattati con salino non potevano mantenere il loro bilanciamento. Inoltre, in una prova della memoria, i mouse hanno trattato con salino non hanno mostrato preferenza per gli oggetti esperti, mentre quelli trattati con il thioperamide non hanno avuti tali deficit di memoria.

Il gruppo dopo esplorato se questi risultati erano dovuto il trattamento che conserva i complessi di D1R-H3R. Gli studi dei tessuti dai mouse trattati e non trattati hanno indicato che soltanto gli animali trattati ancora hanno avuti complessi di H3R/D1R a sei ed otto mesi dell'età. Inoltre, quando hanno trattato i mouse con la malattia di Huntington che già aveva raggiunto sette mesi dell'età (quando questi partner della proteina più non sono trovati insieme), il thioperamide non ha avuto effetto sui deficit del movimento, dell'apprendimento o di memoria. Ciò conferma che gli effetti protettivi del thioperamide si presenta attraverso i complessi di D1R-H3R e che questi devono essere presenti affinchè la droga lavorino.

Per concludere, il gruppo ha esaminato i campioni di tessuto del cervello umano per la presenza di complessi di D1R-H3R. Hanno trovato che, in persone ed in gente in buona salute con la malattia di Huntington della fase iniziale, i complessi di D1R-H3R erano presenti. Al contrario, nella gente con la malattia più avanzata, i complessi di D1R-H3R erano quasi assenti.

Lo squilibrio di dopamina che segnala nella progressione di malattia rappresenta “un punto di non ritorno„ potenziale per i pazienti della malattia di Huntington mentre può finalmente piombo a disfunzione ed alla morte delle cellule nervose. In questo studio indichiamo che i complessi di D1R/H3R sono trovati all'interno del cervello a presto ma non fasi di tardi-malattia e che mirare a questi complessi potrebbe potenzialmente lento la progressione della malattia della fase iniziale.

Inoltre, i nostri dati contribuiscono a spiegare gli studi precedenti che tentano di mirare a H3R mostrando la dipendenza dai complessi di D1R/H3R affinchè queste droghe lavorino. Ciò è per quanto ci sia importante composti multipli di H3R o nella clinica o quello è stato con le prove di fasi due e tre che potrebbero essere opportunità per la droga che repurposing.„

Peter McCormick, autore senior, professore di seconda fascia all'università di Londra di Queen Mary, Regno Unito

Source:
Journal reference:

Moreno-Delgado, D., et al. (2020) Modulation of dopamine D1 receptors via histamine H3 receptors is a novel therapeutic target for Huntington's disease. eLife. doi.org/10.7554/eLife.51093.