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A pesquisa mostra a estratégia terapêutica nova potencial para retardar a doença de Huntington

Os cientistas descreveram uma estratégia terapêutica nova potencial para retardar a doença de Huntington da fase inicial em um estudo novo publicado hoje no eLife.

A pesquisa nos ratos indica que isso que visa o receptor da histamina H3 (H3R) - um alvo bem conhecido da droga para outras condições tais como a febre de feno - poderia ajudar a impedir os desequilíbrios na sinalização da dopamina que conduzem à morte e aos deficits de neurónio no movimento e na memória.

“Era já conhecido que a sinalização da dopamina vai afastado na doença de Huntington, mas nós e outras equipas de investigação mostramos mais recentemente que os receptors da dopamina e os receptors da histamina estão encontrados junto e controlam a sinalização no cérebro,” explicamos o autor principal David Moreno-Delgado, que era um cientista pos-doctoral da pesquisa na universidade de Barcelona, Espanha, então a pesquisa foi realizada, e é agora líder da equipa da biologia em NovAliX, Bélgica. “Porque os receptors da dopamina são encontrados em muitas pilhas normais durante todo o sistema nervoso central, nós propor que isso visar a sinalização da dopamina através do receptor da histamina pudesse ser uma estratégia mais eficaz para retardar a progressão da doença de Huntington.”

A equipe olhada se estes sócios da proteína estão encontrados junto nos ratos com doença de Huntington e poderiam potencial ser alvos para o tratamento. Encontraram que em dois e quatro-mês-velho, ambos os ratos saudáveis e aqueles com doença de Huntington assintomática têm o receptor da dopamina D1 (D1R) - complexo de H3R. Mas quando os ratos mais velhos olhados equipe envelheceram seis e o oito-mês-velho, os ratos com a doença de Huntington (agora sintomático) tinham perdido completamente os complexos de D1R-H3R. Os receptors individuais estavam ainda actuais, mas no máximo a fase avançada da doença, estas proteínas já não estava actuando junto como sócios.

Para confirmar o papel do complexo de D1R-H3R, a equipe testou os efeitos de uma droga do antistamínico chamada thioperamide no movimento, na aprendizagem e na memória nos ratos com doença de Huntington. Os ratos tratados com o thioperamide eram somente tão prováveis cair como ratos saudáveis da mesma idade, quando aqueles tratados com o salino eram incapazes de manter seu balanço. Além disso, em um teste da memória, os ratos trataram com o salino não mostraram nenhuma preferência para objetos familiares, visto que aqueles tratados com o thioperamide não tiveram nenhum tal deficit da memória.

A equipe explorada em seguida se estes resultados eram devido ao tratamento que preserva os complexos de D1R-H3R. Os estudos dos tecidos dos ratos tratados e não tratados mostraram que somente os animais tratados ainda tiveram complexos de H3R/D1R em seis e oito meses da idade. Além disso, quando trataram ratos com a doença de Huntington que tinha alcançado já sete meses da idade (quando estes sócios da proteína são encontrados já não junto), o thioperamide não teve nenhum efeito em deficits do movimento, da aprendizagem ou da memória. Isto confirma que os efeitos protectores do thioperamide ocorrem através dos complexos de D1R-H3R e que estes precisam estar presente para que a droga trabalhe.

Finalmente, a equipe olhou amostras de tecido do cérebro humano para a presença de complexos de D1R-H3R. Encontraram que, em indivíduos e em povos saudáveis com doença de Huntington da fase inicial, os complexos de D1R-H3R estaram presente. Pelo contraste, nos povos com doença mais avançada, os complexos de D1R-H3R eram quase ausentes.

O desequilíbrio da dopamina que sinaliza na progressão da doença representa um “ponto potencial de nenhum retorno” para pacientes da doença de Huntington enquanto pode eventualmente conduzir à deficiência orgânica e à morte da nervo-pilha. Neste estudo nós mostramos que os complexos de D1R/H3R estão encontrados dentro do cérebro em cedo mas não fases da tarde-doença e que visar estes complexos poderia potencial lento a progressão da doença da fase inicial.

Além, nossos dados ajudam a explicar os estudos precedentes que tentam visar H3R mostrando a dependência em complexos de D1R/H3R para que estas drogas trabalhem. Isto é por mais importante que haja compostos múltiplos de H3R ou na clínica ou aquele foi com as experimentações da fase dois e três que poderiam ser oportunidades para a droga que repurposing.”

Peter McCormick, autor superior, conferente superior na Universidade de Londres de Queen Mary, Reino Unido

Source:
Journal reference:

Moreno-Delgado, D., et al. (2020) Modulation of dopamine D1 receptors via histamine H3 receptors is a novel therapeutic target for Huntington's disease. eLife. doi.org/10.7554/eLife.51093.