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La investigación muestra la nueva estrategia terapéutica potencial para retrasar la enfermedad de Huntington

Los científicos han descrito una nueva estrategia terapéutica potencial para retrasar la enfermedad de Huntington del temprano-escenario en un nuevo estudio publicado hoy en eLife.

La investigación en ratones indica que eso que apunta el receptor de la histamina H3 (H3R) - un objetivo establecido de la droga para otras condiciones tales como fiebre de heno - podría ayudar a prevenir los desequilibrios en la transmisión de señales de la dopamina que llevan a la muerte celular y a los déficits en el movimiento y la memoria.

“Era ya bien sabido que la transmisión de señales de la dopamina entra de distancia en la enfermedad de Huntington, pero nosotros y otros equipos de investigación hemos mostrado que los receptores de la dopamina y los receptores de la histamina están encontrados juntos y controlan la transmisión de señales en el cerebro,” explicamos más recientemente al autor importante David Moreno-Delgado, que era científico postdoctoral de la investigación en la universidad de Barcelona, España, cuando la investigación fue realizada, y ahora es líder de personas de la biología en NovAliX, Bélgica. “Porque los receptores de la dopamina se encuentran en muchas células normales en el sistema nervioso central, propusimos que eso el alcance de la transmisión de señales de la dopamina a través del receptor de la histamina pudiera ser una estrategia más efectiva para reducir la progresión de la enfermedad de Huntington.”

Las personas observadas si encuentran juntos en ratones con la enfermedad de Huntington y podrían potencialmente ser objetivos a estos socios de la proteína para el tratamiento. Encontraron que a las dos y cuatro-mes-viejo, ambos ratones sanos y ésos con la enfermedad de Huntington asintomática tienen el receptor de la dopamina D1 (D1R) - complejo de H3R. Pero cuando en los ratones más viejos observados las personas envejecieron seis y el ocho-mes-viejo, los ratones con la enfermedad de Huntington (ahora sintomática) habían perdido totalmente los complejos de D1R-H3R. Los receptores individuales estaban todavía presentes, pero a lo más el escenario avance de la enfermedad, estas proteínas actuaba no más junto como socios.

Para confirmar el papel del complejo de D1R-H3R, las personas probaron los efectos de una droga del antihistamínico llamada thioperamide sobre el movimiento, el aprendizaje y la memoria en ratones con la enfermedad de Huntington. Los ratones tratados con thioperamide eran solamente tan probables caer como ratones sanos de la misma edad, mientras que ésos tratados con salino no podían mantener su equilibrio. Por otra parte, en una prueba de la memoria, los ratones trataron con salino no mostraron ninguna preferencia por objetos familiares, mientras que ésos tratados con thioperamide no tenían ningún tal déficit de la memoria.

Las personas exploradas después si estos resultados eran debido al tratamiento que preservaba los complejos de D1R-H3R. Los estudios de tejidos de ratones tratados y no tratados mostraron que solamente los animales tratados todavía tenían complejos de H3R/D1R en seis y ocho meses de la edad. Por otra parte, cuando trataron ratones con la enfermedad de Huntington que había alcanzado ya siete meses de la edad (cuando encuentran a estos socios de la proteína no más juntos), el thioperamide no tenía ningún efecto sobre déficits del movimiento, del aprendizaje o de la memoria. Esto confirma que los efectos protectores del thioperamide ocurren a través de los complejos de D1R-H3R y que éstos necesitan estar presentes para que la droga trabaje.

Finalmente, las personas observaban las muestras de tejido cerebral humanas para la presencia de complejos de D1R-H3R. Encontraron que, en individuos y gente sanos con la enfermedad de Huntington del temprano-escenario, los complejos de D1R-H3R estaban presentes. Por el contrario, en gente con una enfermedad más avanzada, los complejos de D1R-H3R estaban casi ausentes.

El desequilibrio de la dopamina que hace señales en la progresión de la enfermedad representa un “punto muerto potencial” para los pacientes de la enfermedad de Huntington mientras que puede llevar eventual a la disfunción y a la muerte de la nervio-célula. En este estudio mostramos que los complejos de D1R/H3R están encontrados dentro del cerebro en temprano pero no los escenarios de la tarde-enfermedad y que podría el alcance de estos complejos potencialmente lento la progresión de la enfermedad del temprano-escenario.

Además, nuestros datos ayudan a explicar los estudios anteriores tentativa apuntar H3R mostrando la dependencia en los complejos de D1R/H3R para que estas drogas trabajen. Esto es tan importante que hay composiciones múltiples de H3R o en la clínica o ése ha estado con las juicios de la fase dos y tres que podrían ser oportunidades para la droga repurposing.”

Peter McCormick, autor mayor, conferenciante mayor en la Universidad de Londres de Queen Mary, Reino Unido

Source:
Journal reference:

Moreno-Delgado, D., et al. (2020) Modulation of dopamine D1 receptors via histamine H3 receptors is a novel therapeutic target for Huntington's disease. eLife. doi.org/10.7554/eLife.51093.