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L'étude fournit l'explication moléculaire à un mystère de longue date en oncologie virale

L'herpès virus oncogène (HHV8 ou KSHV) entraîne un cancer connu sous le nom de sarcome de Kaposi. Une équipe internationale des scientifiques aboutis par l'université de Helsinki a découvert les facteurs clé qui règlent la maintenance de génome et la réplication d'un virus responsable du cancer vasculaire lymphatique.

Le sarcome de Kaposi (KS) est le cancer le plus courant parmi des malades du sida et on le voit souvent dans les populations subdésertiques et méditerranéennes ou après que greffe de greffe.

Le sarcome de Kaposi est proposé pour provenir de l'endothélium des personnes d'immunodéprimé. Cette maladie est provoquée par un herpès virus, herpès virus de sarcome de Kaposi (KSHV).

KSHV manifeste deux modes de l'infection, de la latence et de la phase lytique, avec les deux phases contribuant à la tumorigenèse. La latence représente le mode de défaut de l'infection dans pratiquement tous les types susceptibles de cellules.

Bien exceptionnellement, les cellules endothéliales lymphatiques (LEC), les précurseurs proposés de cellules tumorales de KS, manifestent un seul programme de viral infection avec l'expression du gène lytique spontanée ainsi que l'intra- et extracellulaire charge virale élevée.

Dans la publication actuelle dans la cancérologie, un tourillon de l'association américaine pour la cancérologie, une équipe de recherche de collaboration aboutie par professeur Päivi Ojala a décidé d'aborder une question de longue date : Quelle est l'étiologie moléculaire de la phase lytique spontanée observée en cellules endothéliales lymphatiques humaines primaires KSHV-infectées (KLECs) ?

L'organisme de recherche a découvert que deux protéines centrales qui règlent directement l'expression du gène sur l'ADN sont des facteurs clé, règle la maintenance de génome et la réplication d'un virus responsable du cancer vasculaire lymphatique. Ces deux facteurs supportent la formation viro-induite de tumeur et représentent les objectifs thérapeutiques attrayants neufs. »

Paivi Ojala, professeur, université de Helsinki

Une conclusion tourne autour le dogme actuel

Silvia Gramolelli, une Académie de chercheur post-doctoral de la Finlande à l'université de Helsinki, a vérifié le rôle dans le sarcome de Kaposi de PROX1, de SOX18 et de COUPTF2, les trois facteurs principaux de transcription (TFs) régissant la naissance du réseau vasculaire lymphatique pendant le développement embryonnaire.

Les résultats de l'enquête expliquent que chacun des trois facteurs clé est exprimé en cohorte des tumeurs de KS pour la borne inopinément importante de la phase lytique tardive, la protéine K8.1.

« Les expressions SOX18 et PROX1 principales de facteurs de transcription sont essentielles de supporter le programme lytique spontané et productif d'infection de KSHV dans LECs, et leur expression dans les tumeurs marque avec lytique et les bornes latentes de l'infection, » dit Gramolelli.

Ceci qui trouve tourne autour le dogme actuel qui considère les cellules tumorales de KS principalement latent infectées et indique que l'expression du gène lytique est bien plus abondante qu'a précédemment pensé.

« À notre surprise, SOX18 et PROX1 réglez deux différents et des procédés complémentaires dans le cycle oncogène de réplication de virus indépendamment entre eux, » dit Gramolelli.

« Tandis que PROX1 améliore l'expression du gène lytique virale, SOX18 est impliqué dans la maintenance d'un numéro plus élevé des copies de génome viral. Sans compter qu'indiquer une analyse passionnante sur le programme d'infection de KSHV en cellules endothéliales, cette étude découvre comment le virus détourne mécaniste PROX1 et SOX18 à son génome pour supporter sa propres réplication et expression du gène lytique, » Gramolelli continue.

Une étude d'accouplement expliquant la réplication lytique productive de PROX1-Enhanced de KSHV abouti par professeur Young Kwon Hong (École de Médecine, Université de Californie du Sud de Keck) est également publiée comme article dos à dos dans la cancérologie.

Un traitement neuf de KS ?

En dépit des décennies de recherche, aucune demande de règlement normale pour KS n'a été déterminée. Les résultats cliniques sont particulièrement défavorables, particulièrement dans les communautés moyen-limitées.

L'organisme de recherche découvert en collaboration avec le professeur agrégé Mathias Francois (l'institut centenaire, université de Sydney) qu'un inhibiteur de la petite molécule SOX18 précédemment développé par Francois et le R-énantiomère d'un bêta inhibiteur approuvé par le FDA, propranolol, a montré à une réduction saisissante des charges virales intracellulaires et extracellulaires in vitro.

« Ces découvertes proposent un potentiel, avenue thérapeutique nouvelle pour KS, mais fonctionnent davantage est exigées pour voir s'il sera possible de les appliquer pour concevoir des stratégies thérapeutiques neuves de KS visant SOX18, » Ojala dit.

Source:
Journal reference:

Gramolelli, S., et al. (2020) Oncogenic herpesvirus engages endothelial transcription factors SOX18 and PROX1 to increase viral genome copies and virus production. Cancer Research. doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-19-3103.