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Lo studio fornisce la spiegazione molecolare ad un mistero di lunga durata in oncologia virale

Il herpesvirus oncogeno (HHV8 o KSHV) causa un cancro conosciuto come il sarcoma di Kaposi. Un gruppo internazionale degli scienziati piombo dall'università di Helsinki ha scoperto i fattori chiave che gestiscono la manutenzione del genoma e la replica di un virus responsabile di cancro vascolare linfatico.

Il sarcoma di Kaposi (KS) è il cancro più comune fra i malati di AIDS ed è veduto spesso in popolazioni subsaariane e Mediterranee o dopo che trapianto dell'innesto.

Il sarcoma di Kaposi è suggerito per provenire dall'endotelio in persone immunocompromised. Questa malattia è causata da un herpesvirus, herpesvirus del sarcoma di Kaposi (KSHV).

KSHV video i due modi di infezione, di latenza e di fase litica, con entrambe le fasi che contribuiscono al tumorigenesis. La latenza rappresenta il modo di standard di infezione in virtualmente tutti i tipi suscettibili delle cellule.

Abbastanza eccezionalmente, le celle endoteliali linfatiche (LEC), i precursori suggeriti delle cellule del tumore di KS, video un programma unico di infezione virale con espressione genica litica spontanea come pure l'alto intra e caricamento virale extracellulare.

Nella pubblicazione corrente nella ricerca sul cancro, un giornale dell'Associazione per la ricerca sul cancro americana, un gruppo di collaborazione dei ricercatori piombo dal professor Päivi Ojala ha deciso di rivolgere una domanda di lunga durata: Che cosa è l'eziologia molecolare della fase litica spontanea osservata in celle endoteliali linfatiche umane primarie KSHV-infettate (KLECs)?

Il gruppo di ricerca ha scoperto che due proteine centrali che direttamente regolamentano l'espressione genica sul DNA sono fattori chiave, gestisce la manutenzione del genoma e la replica di un virus responsabile di cancro vascolare linfatico. Questi due fattori supportano dalla la formazione indotta da virus del tumore e rappresentano i nuovi obiettivi terapeutici attraenti.„

Paivi Ojala, il professor, università di Helsinki

Un'individuazione gira intorno il dogma corrente

La silvia Gramolelli, un'accademia del ricercatore post-dottorato della Finlandia all'università di Helsinki, ha studiato il ruolo nel sarcoma di Kaposi di PROX1, di SOX18 e di COUPTF2, i tre fattori di trascrizione chiave (TFs) che governano la nascita del sistema vascolare linfatico durante lo sviluppo embrionale.

I risultati dello studio dimostrano che tutti e tre i fattori chiave sono espressi in un gruppo dei tumori di KS concomitante all'indicatore inatteso prominente della fase litica tarda, la proteina K8.1.

“Le espressioni chiave SOX18 e PROX1 di fattori di trascrizione sono cruciali da supportare il programma litico spontaneo e produttivo di infezione di KSHV in LECs e la loro espressione in tumori correla con litico ed indicatori latenti dell'infezione,„ dice Gramolelli.

Ciò che trova gira intorno il dogma corrente che considera le celle del tumore di KS principalmente latente infettate ed indica che l'espressione genica litica è molto più abbondante di precedentemente ha pensato.

“Con nostri sorpresa, SOX18 e PROX1 regolamenti due differenti e trattamenti complementari nel ciclo oncogeno della replica del virus indipendente l'uno dall'altro,„ dice Gramolelli.

“Mentre PROX1 migliora l'espressione genica litica virale, SOX18 è compreso nel mantenimento di più alto numero delle copie virali del genoma. Oltre a rivelare una comprensione emozionante sul programma di infezione di KSHV in celle endoteliali, questo studio scopre come il virus meccanicistico dirotta PROX1 e SOX18 al suo genoma per supportare la sue proprie replica e espressione genica litica,„ Gramolelli continua.

Uno studio del tambuccio che dimostra la replica litica produttiva di PROX1-Enhanced di KSHV piombo dal professor Young Kwon Hong (scuola di medicina, università della California del Sud di Keck) egualmente è pubblicato come contro articolo nella ricerca sul cancro.

Una nuova terapia di KS?

Malgrado le decadi della ricerca, nessun trattamento standard per KS è stato stabilito. I risultati clinici sono particolarmente sfavorevoli, particolarmente nelle comunità risorsa-limitate.

Il gruppo di ricerca scoperto in collaborazione con il professore associato Mathias Francois (l'istituto centenario, università di Sydney) che sia un piccolo inibitore della molecola SOX18 precedentemente sviluppato da Francois che l'R-enanziomero di un betabloccante approvato dalla FDA, propranololo, ha mostrato ad una riduzione notevole dei caricamenti virali intracellulari ed extracellulari in vitro.

“Questi risultati suggeriscono un potenziale, viale terapeutico novello per KS, ma più ulteriormente funzionano è richiesto per vedere se sarà possibile applicarli per progettare le nuove strategie terapeutiche di KS che mirano a SOX18,„ Ojala dice.

Source:
Journal reference:

Gramolelli, S., et al. (2020) Oncogenic herpesvirus engages endothelial transcription factors SOX18 and PROX1 to increase viral genome copies and virus production. Cancer Research. doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-19-3103.