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O estudo fornece a explicação molecular a um mistério de longa data na oncologia viral

O herpesvirus oncogenic (HHV8 ou KSHV) causa um cancro conhecido como o Sarcoma de Kaposi. Uma equipe internacional dos cientistas conduzidos pela universidade de Helsínquia descobriu os factores chaves que controlam a manutenção do genoma e a réplica de um vírus responsável para o cancro vascular linfático.

O Sarcoma de Kaposi (KS) é o cancro o mais comum entre pacientes de AIDS e vê-se frequentemente em populações subsarianas e mediterrâneas ou depois que transplantação do enxerto.

O Sarcoma de Kaposi é sugerido para originar do endothelium em indivíduos immunocompromised. Esta doença é causada por um herpesvirus, herpesvirus do Sarcoma de Kaposi (KSHV).

KSHV indica dois modos de infecção, de latência e de fase lytic, com ambas as fases que contribuem ao tumorigenesis. A latência representa o modo de opção de infecção em virtualmente todos os tipos suscetíveis da pilha.

Bastante excepcionalmente, as pilhas endothelial linfáticas (LEC), os precursores sugeridos das pilhas do tumor de KS, indicam um programa original da infecção viral com expressão genética lytic espontânea assim como carga viral intra e extracelular alta.

Na publicação actual na investigação do cancro, um jornal da associação americana para a investigação do cancro, uma equipe colaboradora dos pesquisadores conduzidos pelo professor Päivi Ojala decidiu endereçar uma pergunta de longa data: Que é a etiologia molecular da fase lytic espontânea observada em pilhas endothelial linfáticas humanas preliminares KSHV-contaminadas (KLECs)?

O grupo de investigação descobriu que duas proteínas centrais que regulam directamente a expressão genética no ADN são os factores chaves, controla a manutenção do genoma e a réplica de um vírus responsável para o cancro vascular linfático. Estes dois factores apoiam a formação vírus-induzida do tumor e representam alvos terapêuticos atractivos novos.”

Paivi Ojala, professor, universidade de Helsínquia

Encontrar gira ao redor o dogma actual

Silvia Gramolelli, uma academia do pesquisador cargo-doutoral de Finlandia na universidade de Helsínquia, investigou o papel no Sarcoma de Kaposi de PROX1, de SOX18 e de COUPTF2, os três factores chaves da transcrição (TFs) que governam o nascimento do vasculature linfático durante a revelação embrionária.

Os resultados do estudo demonstram que todos os três factores chaves estão expressados em uma coorte de tumores de KS para o marcador inesperada proeminente da fase lytic atrasada, a proteína K8.1.

“As expressões SOX18 e PROX1 chaves dos factores da transcrição são cruciais apoiar o programa lytic espontâneo e produtivo da infecção de KSHV em LECs, e sua expressão nos tumores correlaciona com o lytic e marcadores lactentes da infecção,” diz Gramolelli.

Isto que encontra gira ao redor o dogma actual que considera as pilhas do tumor de KS contaminadas predominante latente e indica que a expressão genética lytic é distante mais abundante do que pensou previamente.

“A nossos surpresa, SOX18 e PROX1 regule dois diferentes e processos complementares no ciclo oncogenic da réplica do vírus independente de se,” diz Gramolelli.

“Quando PROX1 aumentar a expressão genética lytic viral, SOX18 está envolvido na manutenção de um número mais alto de cópias virais do genoma. Além de revelar uma introspecção emocionante no programa da infecção de KSHV em pilhas endothelial, este estudo descobre como o vírus sequestra mechanistically PROX1 e SOX18 a seu genoma para apoiar suas próprias réplica e expressão genética lytic,” Gramolelli continua.

Um estudo do companheiro que demonstra a réplica Lytic produtiva de PROX1-Enhanced de KSHV conduzido pelo professor Novo Kwon Hong (Faculdade de Medicina, Universidade da Califórnia do Sul de Keck) é publicado igualmente como um artigo lado a lado na investigação do cancro.

Uma terapia nova de KS?

Apesar das décadas da pesquisa, nenhum tratamento padrão para KS foi estabelecido. Os resultados clínicos são particularmente desfavoráveis, especialmente nas comunidades recurso-limitadas.

O grupo de investigação descoberto em colaboração com o professor adjunto Mathias Francois (instituto centenário, universidade de Sydney) que um inibidor pequeno da molécula SOX18 desenvolvido previamente por Francois e o R-enantiomer de um beta construtor aprovado pelo FDA, propranolol, mostrou a uma redução impressionante em cargas virais intracelulares e extracelulares in vitro.

“Estes resultados sugerem um potencial, avenida terapêutica nova para KS, mas trabalham mais são exigidos para considerar se será possível o aplicar para projectar as estratégias terapêuticas novas de KS que visam SOX18,” Ojala dizem.

Source:
Journal reference:

Gramolelli, S., et al. (2020) Oncogenic herpesvirus engages endothelial transcription factors SOX18 and PROX1 to increase viral genome copies and virus production. Cancer Research. doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-19-3103.