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El estudio ofrece la explicación molecular a un prolongado misterio en oncología viral

El herpesvirus oncogénico (HHV8 o KSHV) causa un cáncer conocido como sarcoma de Kaposi. Las personas internacionales de los científicos llevados por la universidad de Helsinki han descubierto los factores claves que controlan el mantenimiento del genoma y la réplica de un virus responsable de cáncer vascular linfático.

El sarcoma de Kaposi (KS) es el cáncer más común entre pacientes de SIDA y se ve a menudo en poblaciones subsaharianas y mediterráneas o después de que trasplante del injerto.

El sarcoma de Kaposi se sugiere para originar del endotelio en individuos immunocompromised. Esta enfermedad es causada por un herpesvirus, herpesvirus del sarcoma de Kaposi (KSHV).

KSHV visualiza dos maneras de la infección, del tiempo de espera y de la fase lítica, con ambas fases contribuyendo al tumorigenesis. El tiempo de espera representa la manera de omisión de la infección en virtualmente todos los tipos susceptibles de la célula.

Muy excepcionalmente, las células endoteliales linfáticas (LEC), los precursores sugeridos de las células del tumor de KS, visualizan un programa único de la infección viral con la expresión génica lítica espontánea así como la alta carga viral intra y extracelular.

En la publicación actual en la investigación de cáncer, un gorrón de la asociación americana para la investigación de cáncer, personas colaborativas de los investigadores llevados por profesor Päivi Ojala decidía a dirigir una prolongada pregunta: ¿Cuál es la etiología molecular de la fase lítica espontánea observada en las células endoteliales linfáticas humanas primarias KSHV-infectadas (KLECs)?

El grupo de investigación descubrió que dos proteínas centrales que regulan directamente la expresión génica en la DNA son los factores claves, controla el mantenimiento del genoma y la réplica de un virus responsable de cáncer vascular linfático. Estos dos factores soportan la formación inducida por virus del tumor y representan nuevos objetivos terapéuticos atractivos.”

Paivi Ojala, profesor, universidad de Helsinki

El encontrar cambia el dogma actual

Silvia Gramolelli, academia de investigador postdoctoral de Finlandia en la universidad de Helsinki, investigó el papel en el sarcoma de Kaposi de PROX1, de SOX18 y de COUPTF2, los tres factores dominantes de la transcripción (TFs) que regulaban el nacimiento de la vasculatura linfática durante el revelado embrionario.

Los resultados del estudio demuestran que los tres factores claves están expresados en una cohorte de los tumores de KS concomitante al marcador inesperado prominente de la última fase lítica, la proteína K8.1.

“Las expresiones dominantes SOX18 y PROX1 de los factores de la transcripción son cruciales soportar el programa lítico espontáneo y productivo de la infección de KSHV en LECs, y su expresión en tumores correlaciona con lítico y los marcadores latentes de la infección,” dice Gramolelli.

Esto que encuentra cambia el dogma actual que mira las células del tumor de KS predominante latente infectadas e indica que la expresión génica lítica es lejos más abundante que pensó previamente.

“A nuestra sorpresa, SOX18 y PROX1 regule dos diferentes y los procesos complementarios en el ciclo oncogénico de la réplica del virus independientemente de uno a,” dice Gramolelli.

“Mientras que PROX1 aumenta la expresión génica lítica viral, SOX18 está implicado en el mantenimiento de un número más elevado de las copias virales del genoma. Además de revelar un discernimiento emocionante en el programa de la infección de KSHV en células endoteliales, este estudio destapa cómo el virus mecánico secuestra PROX1 y SOX18 a su genoma para soportar su propia réplica y expresión génica lítica,” Gramolelli continúa.

Un estudio del compañero que demuestra la réplica lítica productiva de PROX1-Enhanced de KSHV llevado por profesor Young Kwon Hong (Facultad de Medicina, Universidad de California del Sur de Keck) también se publica como artículo continuo en la investigación de cáncer.

¿Una nueva terapia de KS?

A pesar de décadas de investigación, no se ha establecido ningún tratamiento estándar para KS. Los resultados clínicos son determinado desfavorables, especialmente en comunidades recurso-limitadas.

El grupo de investigación descubierto en colaboración con el profesor adjunto Matías Francois (el instituto centenario, universidad de Sydney) que un pequeño inhibidor de la molécula SOX18 desarrollado previamente por Francois y el R-enantiómero de un molde beta aprobado por la FDA, propranolol, mostró a reducción llamativa en cargas virales intracelulares y extracelulares in vitro.

“Estas conclusión sugieren un potencial, avenida terapéutica nueva para KS, pero trabajan más lejos se requieren para considerar si es posible aplicarlo para diseñar las nuevas estrategias terapéuticas de KS que apuntan SOX18,” a Ojala dicen.

Source:
Journal reference:

Gramolelli, S., et al. (2020) Oncogenic herpesvirus engages endothelial transcription factors SOX18 and PROX1 to increase viral genome copies and virus production. Cancer Research. doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-19-3103.