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Atto antivirale unico dell'idrossilasi del colesterolo 25 contro SARS-CoV-2

Un nuovo studio dagli Stati Uniti e dai ricercatori cinesi, attualmente disponibili sul " server " della pubblicazione preliminare del bioRxiv*, dimostra come l'idrossilasi del colesterolo 25 ed il suo hydroxycholesterol enzimatico del prodotto 25 possono inibire i trattamenti di fusione e della replica della membrana del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo.

La malattia in corso di coronavirus (COVID-19), causata da SARS-CoV-2, ha causato più di sette milione infezioni e 400 mila morti universalmente il 10 giugno 2020. Ciò nonostante, ci sono lacune ancora tremende nella nostra comprensione di come il virus causa una gamma di presentazioni di malattia, variante dai casi asintomatici agli arresti respiratori letali.

Un altro problema è che non c'è ancora vaccino in vista, mentre il trattamento corrente è limitato alle soluzioni complementari puntate su alleviando i sintomi. Di conseguenza, c'è una necessità urgente scoprire gli efficaci agenti antivirali.

Microscopio elettronico a scansione novello di Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized di una cella apoptotic (rosa) infettata molto con le particelle del virus SARS-COV-2 (verde), isolate da un campione paziente. L
Microscopio elettronico a scansione novello di Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized di una cella apoptotic (rosa) infettata molto con le particelle del virus SARS-COV-2 (verde), isolate da un campione paziente. Immagine catturata alla funzione di ricerca integrata NIAID (IRF) in Detrick forte, Maryland. Credito: NIAID

Interferoni e colesterolo

Gli interferoni sono un gruppo di piccole, proteine secernute che possono potente sopprimere la replica di molti virus con l'azione concordata delle centinaia di geni interferone-stimolati. Questi geni egualmente upregulated nelle celle e nei tessuti polmonari infettati SARS-CoV-2.

Comunque, l'identificazione dei geni interferone-stimolati contro le famiglie differenti del virus ci ha fornito le comprensioni critiche sia nelle vie dell'entrata del virus che nell'evoluzione delle risposte immunitarie innate ospite.

L'idrossilasi del colesterolo 25 è un gene interferone-stimolato che esibisce la vasta attività antivirale contro una pletora di virus avvolti. Codifica un'idrossilasi del colesterolo 25 che catalizza la formazione di hydroxycholesterol 25 da colesterolo.

E mentre l'amministrazione diretta degli interferoni provoca spesso gli effetti contrari potenzialmente pericolosi in esseri umani, un approccio precisamente mirato a di attivazione degli effetti antivirali dei geni interferone-stimolati specifici tiene la promessa sostanziale.

Ecco perché ricercatori dalla scuola di medicina dell'università di Washington, dalla facoltà di medicina di Harvard e dalla terapeutica autonoma negli Stati Uniti come pure dall'università dell'oceano di Cina, decisiva per valutare l'idrossilasi del colesterolo 25 ed i sui prodotti enzimatici come inibitori potenti della replicazione virale.

Hydroxycholesterol 25 e 25 l'idrossilasi dei colesteroli può inibire SARS-CoV-2

per identificare le proteine interferone-stimolate anti--coronavirus possibili dell'effettore del gene che possono agire all'entrata o i punti di uscita della replicazione virale ciclano, questo virus chimerico utilizzato di stomatite vescicolare del gruppo di ricerca (VSV) decorato con proteina integrale della punta SAR-CoV o SARS-CoV-2 (S-proteina) invece della loro glicoproteina indigena.

La proteina della punta di coronavirus (rossa) media l
La proteina della punta di coronavirus (rossa) media l'entrata del virus nelle cellule ospiti. Lega all'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (blu) ed ai fusibili virali ed alle membrane ospite. rappresentazione 3d. Credito di immagine: Juan Gaertner/Shutterstock

Tali SARS-CoV-2 chimerico con un clone molecolare contagioso di VSV che esprime la proteina fluorescente verde migliorata (eGFP) come un indicatore dell'infezione già è stato utilizzato negli sforzi precedenti della ricerca ed è stato sollecitato come modello ottimale per la ricerca virale del ciclo.

Collettivamente, i risultati di questo studio indicano un'attività antivirale potente dell'idrossilasi del colesterolo 25 e del suo hydroxycholesterol del prodotto naturale 25 nella soppressione dell'infezione virale SARS-CoV-2. Nessuna citotossicità è stata osservata anche alle più alte concentrazioni provate.

Quando le analisi della placca (cioè, un metodo comune per la misura dei virus contagiosi) sono state eseguite in presenza del hydroxycholesterol 25, una riduzione notevole sia dei numeri che delle dimensioni della placca è stata osservata. Ancora, la replica selvaggio tipa del virus SARS-CoV-2 egualmente è stata inibita dal hydroxycholesterol 25, ma non da 7α, il trattamento di dihydroxycholesterol 25.

Meccanicistico parlando, il hydroxycholesterol interiorizzato 25 è accumulato verso la fine dei endosomes e può bloccare con successo l'esportazione del colesterolo - limitando, a sua volta, la fusione della membrana catalizzata proteina della punta SARS-CoV-2.

“I nostri risultati evidenziano un meccanismo antivirale unico di 25HC e forniscono la base molecolare per il suo sviluppo terapeutico possibile„, sottolineano gli autori di studio in loro pubblicazione di de force di giro disponibile sul " server " della pubblicazione preliminare del bioRxiv.

La ridistribuzione del colesterolo impedisce la fusione della membrana

Trattamento delle cellule con 25 risultati di hydroxycholesterol nella superficie diminuita delle cellule, ma livelli di colesterolo intracellulari migliorati. Di conseguenza, è in modo convincente che 25 atti di hydroxycholesterol a più di un compartimento sottocellulare e che la ridistribuzione del colesterolo piombo all'inibizione di fusione della membrana.

“I nostri dati egualmente istruiscono le combinazioni potenziali della droga di hydroxycholesterol 25 insieme con quelle che mirano ai punti citoplasmici del ciclo della replica SARS-CoV-2 quale la sua proteasi principale o la polimerasi„, accentua gli autori di studio.

Comunque, gli studi supplementari nei modelli animali dell'infezione SARS-CoV-2 e della patogenesi sono definitivamente necessari per stabilire l'impatto fisiologico esatto di 25 adi farmaci o a prodotti chimici basati hydroxycholesterol che modulano le attività antivirali.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

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Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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