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Acção antivirosa original do hydroxylase do colesterol 25 contra SARS-CoV-2

Um estudo novo pelos E.U. e pelos pesquisadores chineses, actualmente disponíveis no server da pré-impressão do bioRxiv*, demonstra como o hydroxylase do colesterol 25 e seu hydroxycholesterol enzimático do produto 25 podem inibir processos da fusão e da réplica da membrana do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2).

A doença em curso do coronavirus (COVID-19), causada por SARS-CoV-2, causou mais de sete milhão infecções e 400 mil mortes no mundo inteiro o 10 de junho de 2020. Todavia, há umas diferenças ainda tremendas em nossa compreensão de como o vírus causa um espectro de apresentações da doença, variando dos casos assintomáticos às falhas respiratórias letais.

Um outro problema é que não há ainda nenhuma vacina na vista, quando o tratamento for limitado actualmente às soluções de suporte visadas aliviando sintomas. Em conformidade, há uma necessidade urgente de descobrir agentes antivirosos eficazes.

Micrografia de elétron nova da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de uma pilha apoptotic (rosa) contaminada pesadamente com as partículas do vírus SARS-COV-2 (verde), isoladas de uma amostra paciente. A imagem capturada no NIAID integrou a instalação de investigação no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID
Micrografia de elétron nova da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de uma pilha apoptotic (rosa) contaminada pesadamente com as partículas do vírus SARS-COV-2 (verde), isoladas de uma amostra paciente. Imagem capturada na instalação de investigação integrada NIAID (IRF) no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID

Interferonas e colesterol

As interferonas são um grupo de proteínas pequenas, segregadas que podem potently suprimir a réplica de muitos vírus com a acção concertada das centenas de genes interferona-estimulados. Estes genes igualmente upregulated em pilhas e em tecidos de pulmão contaminados SARS-CoV-2.

Em todo caso, a identificação de genes interferona-estimulados contra famílias diferentes do vírus forneceu-nos as introspecções críticas em caminhos da entrada do vírus e na evolução de respostas imunes inatas do anfitrião.

O hydroxylase do colesterol 25 é um gene interferona-estimulado que exiba a actividade antivirosa larga contra uma pletora de vírus envolvidos. Codifica um hydroxylase do colesterol 25 que catalise a formação do hydroxycholesterol 25 do colesterol.

E quando a administração directa das interferonas conduzir frequentemente aos efeitos adversos potencialmente perigosos nos seres humanos, uma aproximação precisamente visada de ativar os efeitos antivirosos do específico interferona-estimulou a promessa substancial das posses dos genes.

Eis porque pesquisadores da Faculdade de Medicina da universidade de Washington, da Faculdade de Medicina de Harvard, e da terapêutica autônoma nos E.U., assim como da universidade do oceano de China, decidida avaliar o hydroxylase do colesterol 25 e seus produtos enzimáticos como inibidores poderosos da réplica viral.

O hydroxycholesterol 25 e 25 o hydroxylase do colesterol pode inibir SARS-CoV-2

Para identificar as anti-coronavirus proteínas interferona-estimuladas possíveis do effector do gene que podem actuar na entrada ou pontos de saída da réplica viral dá um ciclo, este vírus quiméricoe utilizado grupo de investigação do stomatitis vesicular (VSV) decorado com proteína completo do ponto SARS-CoV ou o SARS-CoV-2 (S-proteína) no lugar de sua glicoproteína nativa.

A proteína do ponto do coronavirus (vermelha) negocia a entrada do vírus em pilhas de anfitrião. Liga ao angiotensin que converte a enzima 2 (azul) e os fusíveis virais e as membranas do anfitrião. Entrada 6cs2 do PDB. rendição 3d. Crédito de imagem: Juan Gaertner/Shutterstock
A proteína do ponto do coronavirus (vermelha) negocia a entrada do vírus em pilhas de anfitrião. Liga ao angiotensin que converte a enzima 2 (azul) e os fusíveis virais e as membranas do anfitrião. rendição 3d. Crédito de imagem: Juan Gaertner/Shutterstock

Tal SARS-CoV-2 quiméricoe com um clone molecular infeccioso de VSV que expressa a proteína fluorescente verde aumentada (eGFP) como um marcador da infecção tem sido usado já em esforços precedentes da pesquisa e touted como um modelo óptimo para a pesquisa viral do ciclo.

Colectivamente, os resultados deste estudo sugerem uma actividade antivirosa poderoso do hydroxylase do colesterol 25 e do seu hydroxycholesterol do produto natural 25 em suprimir a infecção do vírus SARS-CoV-2. Nenhuma citotoxidade foi observada mesmo nas concentrações as mais altas testadas.

Quando os ensaios da chapa (isto é, um método comum para determinar vírus infecciosos) foram executados na presença do hydroxycholesterol 25, uma redução notável em números e em tamanhos da chapa foi observada. Além disso, o selvagem-tipo réplica do vírus de SARS-CoV-2 foi inibido igualmente pelo hydroxycholesterol 25, mas não por 7α, tratamento do dihydroxycholesterol 25.

Mechanistically falando, o hydroxycholesterol 25 interiorizado é acumulado no final dos endosomes e pode com sucesso obstruir a exportação do colesterol - restringindo, por sua vez, a fusão catalisada proteína da membrana do ponto SARS-CoV-2.

“Nossos resultados destacam um mecanismo antiviroso original de 25HC e fornecem a base molecular para sua revelação terapêutica possível”, sublinham autores do estudo em seu artigo de investigação de força da excursão disponível no server da pré-impressão do bioRxiv.

A redistribução do colesterol impede a fusão da membrana

Tratamento da pilha com 25 resultados do hydroxycholesterol na superfície reduzida da pilha, mas níveis de colesterol intracelulares aumentados. Conseqüentemente, é de forma convincente que 25 actos do hydroxycholesterol em mais de um compartimento subcelular e que a redistribução do colesterol conduz à inibição de fusão da membrana.

“Nossos dados igualmente instruem combinações potenciais da droga do hydroxycholesterol 25 conjuntamente com aquelas que visam as etapas citoplasmáticas do ciclo da réplica SARS-CoV-2 tais como seu protease principal ou a polimerase”, acentua autores do estudo.

Em todo caso, os estudos adicionais nos modelos animais da infecção SARS-CoV-2 e da patogénese são definida necessários a fim estabelecer o impacto fisiológico exacto de 25 drogas ou produtos químicos hydroxycholesterol-baseados que modulam actividades antivirosas.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

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Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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