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les molécules médicament Médicament offrent une demande de règlement prometteuse pour COVID-19

Une équipe de recherche à l'Université de Géorgie a avec succès expliqué qu'un ensemble de petites molécules médicament médicament peut bloquer l'activité d'une protéine de la clavette SARS-CoV-2 ; fourniture d'un circuit prometteur pour la thérapeutique COVID-19 neuve.

Abouti par Scott Pegan, le directeur du centre d'UGA pour la découverte de médicaments, l'équipe était le premier pour évaluer SARS-CoV-2 la protéine PLpro, connu pour être essentiel dans d'autres coronaviruses pour que sa réplication et sa capacité supprime la fonction immunitaire d'hôte.

Le PLpro de SARS-CoV-2 s'est comporté différemment que son prédécesseur qui a entraîné la manifestation de radar à ouverture synthétique en 2003. Particulièrement, notre caractéristique propose que le SARS-CoV-2 PLpro soit moins efficace à ses rôles immunisés d'élimination. Ceci peut être l'une des raisons fondamentales pour lesquelles le virus actuel n'est pas aussi fatal que le virus de la manifestation 2003. »

Scott Pegan, les sciences de professeur, pharmaceutiques et biomédicales, université de pharmacie, Université de Géorgie

La pandémie COVID-19 a affecté plus de durées mondial que la manifestation de radar à ouverture synthétique de 2002-03, mais son taux de mortalité plus bas est basé sur des nombres procurables début juin.

Après la manifestation de radar à ouverture synthétique, cas rapportés de l'Organisation Mondiale de la Santé les 8.098 et les 774 morts ; un taux de mortalité presque de 10%. Selon le tableau de bord du COVID-19 de l'Université John Hopkins le 3 juin, il y avait 6.435.453 cas confirmés mondial et les 382.093 morts ; un taux de mortalité presque de 6%.

D'un point de vue évolutionnaire, il n'est pas bon que un virus soit fatal pour l'hôte, et le radar à ouverture synthétique en 2003 était particulièrement mortel, selon Pegan.

« Le virus COVID-19 infecte, mais les gens ne font pas fonctionner une fièvre avant qu'ils soient contagieux, tellement là sont beaucoup d'orientation sur la façon dont des facteurs de virulence comme PLpro ont été modifiés par nature pour donner au virus une meilleure occasion, de son point de vue, pour coexister avec nous, » lui ont dit.

« Évidemment nous ne voudrions pas pour qu'il coexiste, mais COVID-19 semble avoir résolu le paradoxe de Goldilocks d'être dans la bonne place au bon moment et avec le niveau juste d'infection. »

Pegan a collaboré avec des scientifiques d'UGA David Crich, Ralph Tripp et Cummings de Brian pour explorer des inhibiteurs conçus pour assommer PLpro et pour arrêter la réplication du virus.

Ils ont commencé par une suite de composés qui ont été découverts il y a 12 ans et se sont avérés efficaces contre le radar à ouverture synthétique, mais le développement a été abrégé puisque le radar à ouverture synthétique ne s'était pas représenté.

« Évidemment maintenant nous voyons que le coronavirus actuel va probablement être avec nous pendant un moment ; sinon celui-ci, puis probablement d'autres types des coronaviruses, » Pegan a dit. « Ces composés sont un bon point de départ pour le développement thérapeutique. Ils ont toutes les propriétés que vous voudriez type trouver dans un médicament, et elles ont une histoire de ne pas être considéré toxique. »

Ces composés, inhibiteurs basés sur naphtalène de PLpro, s'avèrent efficaces à arrêter l'activité ainsi que la réplication de SARS-CoV-2 PLpro. Ils offrent un circuit rapide potentiel de développement à produire de la thérapeutique PLpro-visée pour l'usage contre SARS-CoV-2.

« Le genre de petites molécules que nous développons sommes une partie de la première que sont particulièrement conçus pour cette protéase de coronavirus, » Pegan a dit. « Jusqu'à présent, le travail le plus thérapeutique contre le radar à ouverture synthétique a visé un autre facteur de virulence, C3Lpro.

C'est un début grand avec un objectif différent. Notre espoir est que nous pouvons transformer ceci en point de départ pour produire un médicament qui nous pouvons obtenir devant Food and Drug Administration. »

Quatre laboratoires d'UGA, y compris des stagiaires, ont porté leurs compétences au projet. Le laboratoire de Pegan a employé modéliser des techniques pour localiser les différences entre PLpro dans la manifestation 2003 et la manifestation actuelle, indiquant la faiblesse comparative du SARS-CoV-2 PLpro et proposant les inhibiteurs potentiels pour le contrôle.

Le pharmacien médicinal David Crich, professeur et Géorgie recherchent l'Alliance et le chercheur éminent de David Chu dans le modèle de médicament, si guidage sur comprendre les attributs des inhibiteurs et travaillent pour synthétiser les composés neufs avec les propriétés améliorées.

Le contrôle des composés contre le virus a été abouti par Ralph Tripp, un expert en matière de virus respiratoires et maladies associées qui est chercheur éminent d'Alliance de recherches de la Géorgie des études vacciniques et thérapeutiques et professeur des maladies infectieuses dans l'université de la médecine vétérinaire.

Les Cummings, le professeur et le chef de Brian des sciences pharmaceutiques et biomédicales, ont couvert la toxicologie, s'assurant que les composés vérifiés ont détruit leurs objectifs destinés sans entraîner des effets toxiques pour l'hôte.

Le papier de l'équipe apparaît en ligne dans les maladies infectieuses du tourillon ACS, publiées par la société chimique américaine. En plus de Pegan, Crich et Tripp, co-auteurs comprennent le Hogan de Robert Jeff, professeur des biosciences vétérinaires et de la représentation diagnostique ; Jackelyn Murray, scientifique de recherches ; étudiants de troisième cycle Brendan Freitas et Ian Durie ; et étudiants préparant une licence Jaron Longo et Holden Miller.

Source:
Journal reference:

Freitas, B. T., et al. (2020) Characterization and Noncovalent Inhibition of the Deubiquitinase and deISGylase Activity of SARS-CoV-2 Papain-Like Protease. ACS Infectious Diseases. doi.org/10.1021/acsinfecdis.0c00168.