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Droga-como moléculas ofereça um tratamento prometedor para COVID-19

Uma equipe dos pesquisadores na universidade da geórgia demonstrou com sucesso que um grupo droga-como de moléculas pequenas pode obstruir a actividade de uma proteína da chave SARS-CoV-2; fornecendo um trajecto prometedor para a terapêutica COVID-19 nova.

Conduzido por Scott Pegan, o director do centro de UGA para a descoberta da droga, a equipe era o primeiro para avaliar SARS-CoV-2 a proteína PLpro, conhecido para ser essencial em outros coronaviruses para que sua réplica e sua capacidade suprima a função imune do anfitrião.

O PLpro de SARS-CoV-2 comportou-se diferentemente do que seu antecessor que causou a manifestação do SARS em 2003. Especificamente, nossos dados sugerem que o SARS-CoV-2 PLpro seja menos eficaz em seus papéis imunes da supressão. Esta pode ser uma das razões subjacentes pelas quais o vírus actual não é tão fatal quanto o vírus da manifestação 2003.”

Scott Pegan, ciências do professor, as farmacêuticas e as biomedicáveis, faculdade da farmácia, universidade da geórgia

A pandemia COVID-19 afectou mais vidas global do que a manifestação do SARS de 2002-03, mas sua taxa de mortalidade é baseada mais baixo em números disponíveis ao princípio de junho.

Após a manifestação do SARS, a Organização Mundial de Saúde relatou 8.098 casos e 774 mortes; uma taxa de mortalidade de quase 10%. De acordo com o painel do COVID-19 da Universidade Johns Hopkins o 3 de junho, havia 6.435.453 casos confirmados global e 382.093 mortes; uma taxa de mortalidade de quase 6%.

De um ponto de vista evolucionário, não é bom para um vírus ser fatal para o anfitrião, e o SARS em 2003 era particularmente letal, de acordo com Pegan.

“O vírus COVID-19 contamina, mas os povos não executam uma febre antes que estejam contagiosos, tão lá são muito foco como os factores da virulência como PLpro foram alterados por natureza para dar ao vírus uma possibilidade melhor, de sua perspectiva, para coexistir connosco,” no ele disseram.

“Obviamente nós não gostaríamos para que coexista, mas COVID-19 parece ter resolvido na hora certa o paradoxo de Goldilocks de ser no lugar direito e com o nível direito da infecção.”

Pegan colaborou com os cientistas David Crich, Ralph Tripp e Cummings de UGA de Brian para explorar os inibidores projetados bater para fora PLpro e parar a réplica do vírus.

Começaram com uma série de compostos que foram descobertos 12 anos há e mostrados para ser eficazes contra o SARS, mas a revelação encurtou desde que o SARS não tinha reaparecido.

“Obviamente agora nós vemos que o coronavirus actual está indo provavelmente ser connosco por um tempo; se não este, então provavelmente outros tipos dos coronaviruses,” Pegan disse. “Estes compostos são um bom ponto de partida para a revelação terapêutica. Têm todas as propriedades que você quereria tipicamente encontrar em uma droga, e têm uma história da consideração tóxico.”

Estes compostos, inibidores naphthalene-baseados de PLpro, são mostrados para ser eficazes em parar a actividade assim como a réplica de SARS-CoV-2 PLpro. Oferecem um trajecto rápido potencial da revelação a gerar a terapêutica PLpro-visada para o uso contra SARS-CoV-2.

“O tipo das moléculas pequenas que nós estamos desenvolvendo somos alguma do primeira que estão projectados especificamente para este protease do coronavirus,” Pegan disse. “Até aqui, o trabalho o mais terapêutico contra o SARS visou um outro factor da virulência, C3Lpro.

Este é um grande começo com um alvo diferente. Nossa esperança é que nós podemos transformar este em um ponto de partida para criar uma droga que nós podemos obter na frente de Food and Drug Administration.”

Quatro laboratórios de UGA, incluindo estudantes, trouxeram sua experiência ao projecto. O laboratório de Pegan usou a modelagem de técnicas para encontrar as diferenças entre PLpro na manifestação 2003 e a manifestação actual, revelando a fraqueza comparativa do SARS-CoV-2 PLpro e sugerindo inibidores potenciais para testar.

O químico medicinal David Crich, professor e Geórgia pesquisa Alliance e o erudito eminente de David Chu no projecto da droga, desde que orientação em compreender os atributos dos inibidores e está trabalhando para sintetizar compostos novos com propriedades melhoradas.

O teste dos compostos contra o vírus foi conduzido por Ralph Tripp, um perito em vírus respiratórios e doenças relativas que fosse erudito eminente de Alliance da pesquisa de Geórgia de estudos vacinais e terapêuticos e professor de doenças infecciosas na faculdade da medicina veterinária.

Os Cummings, o professor e a cabeça de Brian de ciências farmacêuticas e biomedicáveis, cobriram a toxicologia, assegurando-se de que os compostos testados matassem seus alvos pretendidos sem causar efeitos tóxicos para o anfitrião.

O papel da equipe aparece em linha nas doenças infecciosas do jornal ACS, publicadas pela sociedade de produto químico americano. Além do que Pegan, Crich e Tripp, co-autores incluem o Hogan de Robert Jeff, professor de ciências biológicas veterinárias e da imagem lactente diagnóstica; Jackelyn Murray, cientista da pesquisa; alunos diplomados Brendan Freitas e Ian Durie; e universitários Jaron Longo e Holden Miller.

Source:
Journal reference:

Freitas, B. T., et al. (2020) Characterization and Noncovalent Inhibition of the Deubiquitinase and deISGylase Activity of SARS-CoV-2 Papain-Like Protease. ACS Infectious Diseases. doi.org/10.1021/acsinfecdis.0c00168.