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Droga-como las moléculas ofrezca un tratamiento prometedor para COVID-19

Las personas de investigadores en la universidad de Georgia han demostrado con éxito que un equipo droga-como de pequeñas moléculas puede cegar la actividad de una proteína de la llave SARS-CoV-2; ofrecer un camino prometedor para la nueva terapéutica COVID-19.

Llevado por Scott Pegan, el director del centro de UGA para el descubrimiento de la droga, las personas era el primer para evaluar SARS-CoV-2 la proteína PLpro, conocido para ser esencial en otros coronaviruses para que su réplica y su capacidad supriman la función inmune del ordenador principal.

El PLpro de SARS-CoV-2 se comportó diferentemente que su precursor que causó el brote del SARS en 2003. Específicamente, nuestros datos sugieren que el SARS-CoV-2 PLpro sea menos efectivo en sus papeles inmunes de la supresión. Éste puede ser una de las razones subyacentes por las que el virus actual no es tan fatal como el virus del brote 2003.”

Scott Pegan, ciencias del profesor, farmacéuticas y biomédicas, universidad de la farmacia, universidad de Georgia

El pandémico COVID-19 ha afectado a más vidas global que el brote del SARS de 2002-03, pero su tasa de mortalidad más bajo se basa en números disponibles a principios de junio.

Después del brote del SARS, la Organización Mundial de la Salud denunció 8.098 casos y 774 muertes; una tasa de mortalidad del casi 10%. Según el tablero de instrumentos del COVID-19 de la Universidad John Hopkins el 3 de junio, había 6.435.453 casos confirmados global y 382.093 muertes; una tasa de mortalidad del casi 6%.

De un punto de vista evolutivo, no es bueno que un virus sea fatal para el ordenador principal, y el SARS en 2003 era determinado mortífero, según Pegan.

“El virus COVID-19 infecta, pero la gente no ejecuta una fiebre antes de que ella sea contagiosa, tan allí es mucho foco en cómo los factores de la virulencia como PLpro se han modificado por naturaleza para dar al virus una mejor oportunidad, de su perspectiva, coexistir con nosotros,” él dijo.

“No quisiéramos obviamente para que coexista, pero COVID-19 parece haber resuelto la paradoja de Goldilocks de estar en el lugar correcto en el momento adecuado y con el nivel correcto de la infección.”

Pegan colaboró con los científicos David Crich, Rafael Tripp y Cummings de UGA de Brian para explorar los inhibidores diseñados para eliminar PLpro y para parar la réplica del virus.

Comenzaron con una serie de composiciones que fueron descubiertas hace 12 años y mostradas para ser efectivas contra el SARS, pero el revelado fue puesto fin puesto que no había reaparecido el SARS.

“Obviamente ahora vemos que el coronavirus actual va probablemente a estar con nosotros por un rato; si no éste, entonces probablemente otros tipos de coronaviruses,” Pegan dijo. “Estas composiciones son un buen punto de partida para el revelado terapéutico. Tienen todas las propiedades que usted querría típicamente encontrar en una droga, y tienen una historia de la consideración tóxico.”

Estas composiciones, inhibidores naftalina-basados de PLpro, se muestran para ser efectivas en parar actividad así como la réplica de SARS-CoV-2 PLpro. Ofrecen un camino rápido potencial del revelado a generar la terapéutica PLpro-apuntada para el uso contra SARS-CoV-2.

“La clase de pequeñas moléculas que estamos desarrollando somos algo del primer que están diseñados específicamente para esta proteasa del coronavirus,” Pegan dijo. “Hasta ahora, el trabajo más terapéutico contra el SARS ha apuntado otro factor de la virulencia, C3Lpro.

Esto es un gran comienzo con un diverso objetivo. Nuestra esperanza es que podemos girar esto en un punto de partida para crear una droga que poder conseguir delante de Food and Drug Administration.”

Cuatro laboratorios de UGA, incluyendo estudiantes, trajeron su experiencia al proyecto. El laboratorio de Pegan utilizó el modelado de técnicas para localizar las diferencias entre PLpro en el brote 2003 y el brote actual, revelando la debilidad comparativa del SARS-CoV-2 PLpro y sugiriendo los inhibidores potenciales para probar.

El químico medicinal David Crich, profesor y Georgia investiga Alliance y al escolar eminente de David Chu en diseño de la droga, con tal que dirección en la comprensión de los atributos de los inhibidores y está trabajando para sintetizar nuevas composiciones con las propiedades perfeccionadas.

La prueba de composiciones contra el virus fue llevada por Rafael Tripp, experto en virus respiratorios y las enfermedades relacionadas que es escolar eminente de Alliance de la investigación de Georgia de estudios vaccíneos y terapéuticos y profesor de enfermedades infecciosas en la universidad de la veterinaría.

Los Cummings, el profesor y el jefe de Brian de ciencias farmacéuticas y biomédicas, revistieron la toxicología, asegurándose de que las composiciones probadas mataron a sus objetivos previstos sin causar los efectos tóxicos para el ordenador principal.

El papel de las personas aparece en línea en las enfermedades infecciosas del gorrón ACS, publicadas por la sociedad de substancia química americana. Además de Pegan, Crich y Tripp, co-autores incluyen el Hogan de Roberto Jeff, profesor de ciencia biológicas veterinarias y de la proyección de imagen diagnóstica; Jackelyn Murray, científico de la investigación; estudiantes de tercer ciclo Brendan Freitas e Ian Durie; y estudiantes Jaron Longo y Holden Miller.

Source:
Journal reference:

Freitas, B. T., et al. (2020) Characterization and Noncovalent Inhibition of the Deubiquitinase and deISGylase Activity of SARS-CoV-2 Papain-Like Protease. ACS Infectious Diseases. doi.org/10.1021/acsinfecdis.0c00168.