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Les chercheurs remettent en cause le mécanisme des rétinites pigmentaires

Chercheurs qui ont effectué a coup-dans le souris-modèle des rétinites pigmentaires 59 d'affection génétique, ou RP59, prévu pour voir la dégénérescence rétinienne et l'éclaircissement rétinien. Comme signalé dans les cellules de tourillon, elles n'en ont étonnant trouvé aucun, mettant en question couramment reçu -- bien que jamais prouvé -- mécanisme pour RP59.

Nos découvertes introduisent dans la question le concept actuel que RP59 est un membre d'une grande et diverse classe des maladies connues sous le nom de 'troubles congénitaux de glycosylation.

Tandis qu'en principe il serait raisonnable de considérer RP59 comme trouble congénital de glycosylation, dû à la mutation associée dans DHDDS, une enzyme exigée pour la glycosylation, il n'y a aucune preuve directe d'expliquer une défectuosité de glycosylation dans la rétinopathie humaine ou dans n'importe quel modèle animal de RP59 produit jusqu'à présent. »

Steven Pittler, PhD, professeur et directeur, université de l'Alabama à l'école de Birmingham de l'optométrie et centre de recherche de la Science de visibilité de la Science de visibilité

Ceci signifie que le mécanisme de la dégénérescence rétinienne DHDDS-dépendante dans les patients RP59 humains demeure inconnu, et semble être plus complexe que juste une perte de DHDDS de fonctionnement.

La rétinite pigmentaire est un groupe d'affections génétiques rares affectant le tissu rétinien sensible à la lumière au fond de l'oeil. L'héméralopie de premier avis de patients et la perte de visibilité périphérique, et la maladie peuvent progresser à la perte de vision et à la cécité permissible. RP59 a des changements du gène pour DHDDS, un des 50 gènes qui peuvent mener au RP. RP59 est trouvé dans un dans 100 gens juifs d'Ashkenazi et un dans 2.009 personnes mondiales.

Dans RP59, la lysine qui est le quarante-deuxième acide aminé de l'enzyme de DHDDS est changée en acide glutamique, une modification connue sous le nom de mutation ponctuelle de K42E. Ainsi Pittler et collègues à UAB et l'université de l'Etat de New York à Buffalo, ou SUNY-Buffle, ont examiné les rétines des souris qui ont été rendues homozygotes pour une mutation de DHDDS K42E.

Utilisant la tomographie domaine-optique spectrale de cohérence, ils n'ont trouvé aucune preuve de dégénérescence rétinienne, même jusqu'à un an. En outre, il n'y avait aucune preuve de N-glycosylation compromise de protéine, signifiant qu'il n'y avait aucune perte significative de DHDDS de fonctionnement chez les souris de K42E.

Opsin, une protéine en cellules de photorécepteur impliquées dans la visibilité, mislocalized souvent quand les cellules de photorécepteur se dégénèrent ; cependant, les souris de K42E n'ont montré aucun changement de la localisation d'opsin.

Ce que les chercheurs ont trouvé était la gliose considérable dans les rétines des souris de mutant, qui a été étendue dans une configuration radiale dans toutes les couches rétiniennes intérieures à la couche plexiforme extérieure de la rétine. Il y avait également gliose forte à la surface adjacente de vitreoretinal.

La gliose est un changement des cellules glial du système nerveux central, souvent en réponse aux blessures. Dans la rétine, elle affecte M glial ? les cellules de ller, et cette gliose réactive peuvent exercer des effets néfastes sur la visibilité.

« Ces résultats indiquent l'activation gliotic massive, » Pittler a dit, « qui est remarquable considérant le manque de dégénérescence rétinienne manifeste ou la perte de neurones rétiniens. »

L'étude, « manque de dégénérescence rétinienne manifeste dans un K42E Dhdds coup-dans le modèle de souris de RP59, » est publiée en cellules. Les co-auteurs avec Pittler sont Sriganesh Ramachandra Rao et Steven J. Fliesler, SUNY-Buffle ; et Pravallika Kotla et AMI N. Nguyen, service d'UAB d'optométrie et de la Science de visibilité.

Le support est venu des instituts nationaux des concessions EY029341 et P30 003039 de santé ; un combat pour la camaraderie de stagiaire d'été de vue, une bourse de recherche de Carrière-Hors-d'oeuvres de la fondation d'oeil de Templar de chevaliers, le centre de recherche de la Science de visibilité d'UAB et le système de santé occidental de New York d'affaires de vétérans.

Pittler et collègues ont également des deux papiers publiés d'accouplement qui davantage de sonde le rôle de DHDDS dans le RP.

La première étude, « l'ablation sélectrice de la synthase de diphosphate de dehydrodolichol dans l'atrophie murine des causes RPE d'épithélium pigmentaire rétinien et la dégénérescence rétinienne, » est publiée en cellules.

Elle a montré cette omission rétinienne d'épithélium-détail de pigment du gène pour DHDDS dans structurel induit de souris et déficits fonctionnels dans l'épithélium pigmentaire rétinien et les photorécepteurs.

Ceci propose que la pathologie d'épithélium pigmentaire rétinien puisse être un contributeur significatif à la dégénérescence rétinienne observée chez l'homme avec les mutations RP59.

Les chercheurs à UAB et à SUNY-Buffle ont fait l'étude.

La deuxième étude, « dégénérescence rétinienne provoquée par ablation de Dhdds de tige-détail se produit sans inhibition concomitante de N-glycosylation de protéine, » est publiée dans IScience. Elle a examiné l'ablation de photorécepteur-détail de tige du gène pour DHDDS.

Les chercheurs ont constaté que les rétines de souris ont eu le dysfonctionnement rétinien doux à quatre semaines après la naissance, ont suivi de dégénérescence rapide de photorécepteur et de perte presque complète de tiges et de cônes de six semaines après la naissance.

Rods et cônes sont les photorécepteurs de la rétine. Les protéines rétiniennes, y compris l'opsin, montraient toujours la N-glycosylation, qui conteste de nouveau la vue mécaniste conventionnelle de RP59 comme trouble congénital de glycosylation.

Les chercheurs à UAB, à SUNY-Buffle et à l'Académie des sciences polonaise ont fait l'étude.

Source:
Journal reference:

Rao, S. R., et al. (2020) Lack of Overt Retinal Degeneration in a K42E Dhdds Knock-In Mouse Model of RP59. Cells. doi.org/10.3390/cells9040896.