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I ricercatori mettono in discussione il meccanismo delle retinite pigmentose

Ricercatori che hanno fatto la a colpo-nel mouse-modello delle retinite pigmentose 59 di malattia genetica, o RP59, preveduto per vedere degenerazione retinica ed assottigliamento retinico. Come riportato nelle celle del giornale, sorprendente non ne hanno trovato, mettendo in dubbio comunemente l'accettato -- sebbene non risultato mai -- meccanismo per RP59.

I nostri risultati introducono nella domanda il concetto corrente che RP59 è un membro di grande e diversa classe di malattie conosciute come 'i disordini congeniti della glicosilazione.

Mentre in linea di principio sarebbe ragionevole considerare RP59 come disordine congenito della glicosilazione, dovuto la mutazione associata in DHDDS, un enzima richiesto per la glicosilazione, non c'è prova diretta per dimostrare un difetto della glicosilazione nella malattia retinica umana o in tutto il modello animale di RP59 generato fin qui.„

Steven Pittler, PhD, il professor e Direttore, università di Alabama al banco di Birmingham di optometria e centro di ricerca di scienza di visione di scienza di visione

Ciò significa che il meccanismo di degenerazione retinica DHDDS-dipendente in pazienti umani RP59 rimane sconosciuto e sembra essere più complesso appena di una perdita di DHDDS di funzione.

La retinite pigmentosa è un gruppo di malattie genetiche rare che pregiudicano il tessuto retinico sensibile alla luce alla parte posteriore dell'occhio. La prima cecità notturna dell'avviso dei pazienti e perdita di visione periferica e la malattia possono diventare perdita della visione e cecità legale. RP59 ha cambiamenti nel gene per DHDDS, uno dei 50 geni che possono piombo al RP. RP59 è trovato in uno in 100 genti ebree di Ashkenazi ed in uno in 2,009 persone mondiali.

In RP59, la lisina che è il quarantaduesimo amminoacido dell'enzima di DHDDS è cambiata ad un acido glutammico, un cambiamento conosciuto come una mutazione puntiforme di K42E. Così Pittler ed i colleghi a UAB ed a State University di New York alla Buffalo, o al SUNY-Bufalo, hanno esaminato le retine dei mouse che sono stati resi omozigotici per una mutazione di DHDDS K42E.

Facendo uso di tomografia dominio-ottica spettrale della coerenza, non hanno trovato prova di degenerazione retinica, anche fino a un anno. Inoltre, non c'era prova della N-glicosilazione compromessa della proteina, significante che non c'era perdita significativa di DHDDS di funzione nei mouse di K42E.

Opsin, una proteina in celle del fotoricettore addette alla visione, mislocalized spesso quando le celle del fotoricettore degenerano; tuttavia, i mouse di K42E non hanno mostrato cambiamento nella localizzazione di opsin.

Che cosa i ricercatori hanno trovato era esteso gliosis nelle retine dei mouse mutanti, che è stato sparso in un reticolo radiale in tutto i livelli retinici interni al livello plexiform esterno della retina. C'era egualmente gliosis intenso all'interfaccia di vitreoretinal.

Gliosis è un cambiamento in celle glial del sistema nervoso centrale, spesso in risposta alla lesione. Nella retina, pregiudica la m. glial? le celle del ller e quel gliosis reattivo possono avere effetti nocivi sulla visione.

“Questi risultati indicano l'attivazione gliotic massiccia,„ Pittler ha detto, “che è notevole considerando la mancanza di degenerazione retinica evidente o la perdita di neuroni retinici.„

Lo studio, “mancanza di degenerazione retinica evidente in un K42E Dhdds colpo-nel modello del mouse di RP59,„ è pubblicato in celle. I co-author con Pittler sono Sriganesh Ramachandra Rao e Steven J. Fliesler, SUNY-Bufalo; e Pravallika Kotla e MAI N. Nguyen, dipartimento di UAB di optometria e di scienza di visione.

Il supporto è venuto dagli istituti nazionali delle concessioni EY029341 e P30 003039 di salubrità; una lotta per l'amicizia dello studente di estate di vista, sussidio per la ricerca del Carriera-Dispositivo d'avviamento dalle fondamenta dell'occhio di Templar dei cavalieri, il centro di ricerca di scienza di visione di UAB ed il sistema sanitario occidentale di New York di affari dei veterani.

Pittler ed i colleghi egualmente hanno pubblicato due documenti di annesso che ulteriore sonda il ruolo di DHDDS in RP.

Il primo studio, “ablazione selettiva della sintasi del difosfato di dehydrodolichol in epitelio retinico murino del pigmento causa l'atrofia di RPE e la degenerazione retinica,„ è pubblicata in celle.

Ha indicato che retinico pigmenti l'eliminazione epitelio-specifica del gene per DHDDS in mouse ha indotto i deficit strutturali e funzionali nell'epitelio retinico del pigmento e nei fotoricettori.

Ciò suggerisce che la patologia retinica dell'epitelio del pigmento possa essere un contributore significativo alla degenerazione retinica osservata in esseri umani con le mutazioni RP59.

I ricercatori a UAB e al SUNY-Bufalo hanno fatto lo studio.

Il secondo studio, “degenerazione retinica causata tramite ablazione bastoncino-specifica di Dhdds si presenta senza inibizione concomitante di N-glicosilazione della proteina,„ è pubblicato in IScience. Ha esaminato l'ablazione fotoricettore-specifica dei bastoncini del gene per DHDDS.

I ricercatori hanno trovato che le retine del mouse hanno avute disfunzione retinica delicata a quattro settimane dopo la nascita, hanno seguito da degenerazione rapida del fotoricettore e da perdita quasi completa di coni retinici e di coni entro sei settimane dopo la nascita.

Rohi ed i coni sono i fotoricettori della retina. Le proteine retiniche, compreso il opsin, ancora hanno mostrato la N-glicosilazione, che sfida ancora la visualizzazione meccanicistica convenzionale di RP59 come disordine congenito della glicosilazione.

I ricercatori a UAB, al SUNY-Bufalo ed all'accademia delle scienze polacca hanno fatto lo studio.

Source:
Journal reference:

Rao, S. R., et al. (2020) Lack of Overt Retinal Degeneration in a K42E Dhdds Knock-In Mouse Model of RP59. Cells. doi.org/10.3390/cells9040896.