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Os pesquisadores questionam o mecanismo do pigmentosa da retinite

Pesquisadores que fizeram a batida-no rato-modelo do pigmentosa 59 da retinite da desordem genética, ou RP59, esperado ver a degeneração retina e a diluição retina. Como relatado nas pilhas do jornal, não encontraram surpreendentemente nenhuns, questionando aceitado geralmente -- embora nunca provado -- mecanismo para RP59.

Nossos resultados trazem na pergunta o conceito actual que RP59 é um membro de uma grande e classe diversa de doenças conhecidas como 'desordens congenitais do glycosylation.

Quando em princípio seria razoável considerar RP59 como uma desordem congenital do glycosylation, devido à mutação associada em DHDDS, uma enzima exigida para o glycosylation, não há nenhuma evidência directa para demonstrar um defeito do glycosylation na doença retina humana ou em nenhum modelo animal de RP59 gerado até agora.”

Steven Pittler, PhD, professor e director, universidade de Alabama na escola de Birmingham da optometria e centro de pesquisa da ciência da visão da ciência da visão

Isto significa que o mecanismo da degeneração retina DHDDS-dependente nos pacientes RP59 humanos permanece desconhecido, e parece ser mais complexo do que apenas uma perda de DHDDS de função.

O pigmentosa da retinite é um grupo de desordens genéticas raras que afetam o tecido retina sensível à luz na parte traseira do olho. Cegueira de noite da observação dos pacientes a primeira e perda de visão periférica, e a doença podem progredir à perda da visão e à cegueira legal. RP59 tem mudanças no gene para DHDDS, um dos 50 genes que podem conduzir ao RP. RP59 é encontrado em um em 100 povos judaicos de Ashkenazi e em um em 2.009 povos mundiais.

Em RP59, a lisina que é o 42nd ácido aminado da enzima de DHDDS é mudada a um ácido glutamic, uma mudança conhecida como uma mutação de ponto de K42E. Assim Pittler e os colegas em UAB e a universidade estadual de New York no búfalo, ou no SUNY-Búfalo, examinaram as retinas dos ratos que foram feitos homozygous para uma mutação de DHDDS K42E.

Usando o tomografia domínio-óptico espectral da coerência, não encontraram nenhuma evidência da degeneração retina, mesmo até um ano da idade. Também, não havia nenhuma evidência do N-glycosylation comprometido da proteína, significando que não havia nenhuma perda significativa de DHDDS de função nos ratos de K42E.

Opsin, uma proteína nas pilhas do fotorreceptor envolvidas na visão, mislocalized frequentemente quando as pilhas do fotorreceptor degeneram; contudo, os ratos de K42E não mostraram nenhuma mudança na localização do opsin.

O que os pesquisadores encontraram era o gliosis extensivo nas retinas dos ratos do mutante, que foi espalhado em um teste padrão radial durante todo as camadas retinas internas à camada plexiforme exterior da retina. Havia igualmente gliosis intenso na relação do vitreoretinal.

Gliosis é uma mudança em pilhas glial do sistema nervoso central, frequentemente em resposta a ferimento. Na retina, afecta M glial? as pilhas do ller, e esse gliosis reactivo podem ter efeitos prejudiciais na visão.

“Estes resultados indicam a activação gliotic maciça,” Pittler disse, “que é notável considerando a falta da degeneração retina evidente ou a perda de neurônios retinas.”

O estudo, “falta da degeneração retina evidente em um K42E Dhdds batida-no modelo do rato de RP59,” é publicado nas pilhas. Os co-autores com Pittler são Sriganesh Ramachandra Rao e Steven J. Fliesler, SUNY-Búfalo; e Pravallika Kotla e MAI N. Nguyen, departamento de UAB da optometria e da ciência da visão.

O apoio veio dos institutos nacionais das concessões EY029341 e P30 003039 da saúde; uma luta para a bolsa de estudo do estudante do verão da vista, um subsídio de investigação do Carreira-Acionador de partida da fundação do olho de Templar dos cavaleiros, o centro de pesquisa da ciência da visão de UAB e o sistema de saúde ocidental de New York dos casos dos veteranos.

Pittler e os colegas igualmente publicaram dois papéis do companheiro que ponta de prova mais adicional o papel de DHDDS no RP.

O primeiro estudo, “ablação selectiva da sintase do diphosphate do dehydrodolichol no epitélio retina murine do pigmento causa a atrofia de RPE e a degeneração retina,” é publicada nas pilhas.

Mostrou que retina pigmente o supressão epitélio-específico do gene para DHDDS nos ratos induziu deficits estruturais e funcionais no epitélio retina do pigmento e nos fotorreceptores.

Isto sugere que a patologia retina do epitélio do pigmento possa ser um contribuinte significativo à degeneração retina observada nos seres humanos com mutações RP59.

Os pesquisadores em UAB e em SUNY-Búfalo fizeram o estudo.

O segundo estudo, “degeneração retina causada pela ablação haste-específica de Dhdds ocorre sem inibição concomitante de N-glycosylation da proteína,” é publicado em IScience. Examinou a ablação fotorreceptor-específica da haste do gene para DHDDS.

Os pesquisadores encontraram que as retinas do rato tiveram a deficiência orgânica retina suave em quatro semanas após o nascimento, seguiram-no pela degeneração rápida do fotorreceptor e pela perda quase completa de hastes e de cones em seis semanas após o nascimento.

Ros e os cones são os fotorreceptores da retina. As proteínas retinas, incluindo o opsin, ainda mostraram o N-glycosylation, que desafia outra vez a vista mecanicista convencional de RP59 como uma desordem congenital do glycosylation.

Os pesquisadores em UAB, em SUNY-Búfalo e na academia de ciências polonesa fizeram o estudo.

Source:
Journal reference:

Rao, S. R., et al. (2020) Lack of Overt Retinal Degeneration in a K42E Dhdds Knock-In Mouse Model of RP59. Cells. doi.org/10.3390/cells9040896.