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Los investigadores preguntan el mecanismo del pigmentosa de la retinitis

Investigadores que hicieron a pistoneo-en el ratón-modelo del pigmentosa 59 de la retinitis del desorden genético, o RP59, preveído para ver la degeneración retiniana y la reducción retiniana. Como se explica en las células del gorrón, no encontraron asombrosamente ninguno, llamando en de la pregunta validado común -- aunque nunca está probado -- mecanismo para RP59.

Nuestras conclusión traen en la pregunta el concepto actual que RP59 es una pieza de una clase grande y diversa de las enfermedades conocidas como 'desordenes congénitos del glycosylation.

Mientras que en principio sería razonable considerar RP59 como desorden congénito del glycosylation, debido a la mutación asociada en DHDDS, una enzima requerida para el glycosylation, no hay pruebas directas para demostrar un defecto del glycosylation en la enfermedad retiniana humana o en ningún modelo animal de RP59 generado hasta la fecha.”

Steven Pittler, doctorado, profesor y director, universidad de Alabama en la escuela de Birmingham de la optometría y centro de investigación de la ciencia de Vision de la ciencia de Vision

Esto significa que el mecanismo de la degeneración retiniana DHDDS-relacionada en los pacientes humanos RP59 sigue siendo desconocido, y que aparece ser más complejo que apenas una baja de DHDDS de la función.

El pigmentosa de la retinitis es un grupo de desordenes genéticos raros que afectan al tejido retiniano sensible a la luz en el dorso del aro. La primera ceguera de noche de la advertencia de los pacientes y baja de la visión periférica, y la enfermedad pueden progresar a la baja de la visión y a la ceguera legal. RP59 tiene cambios en el gen para DHDDS, uno de los 50 genes que pueden llevar al RP. RP59 se encuentra en uno en 100 personas judías de Ashkenazi y uno en 2.009 personas mundiales.

En RP59, la lisina que es el 42.o aminoácido de la enzima de DHDDS se cambia a un ácido glutámico, un cambio conocido como mutación de punto de K42E. Tan Pittler y los colegas en UAB y la universidad de estado de Nueva York en el búfalo, o el SUNY-Búfalo, examinaron las retinas de los ratones que fueron hechos homocigóticos para una mutación de DHDDS K42E.

Usando la tomografía dominio-óptica espectral de la coherencia, no encontraron ninguna prueba de la degeneración retiniana, incluso hasta un año de edad. También, no había pruebas del N-glycosylation comprometido de la proteína, significando que no había baja importante de DHDDS de la función en los ratones de K42E.

Opsin, una proteína en las células del fotorreceptor implicadas en la visión, mislocalized a menudo cuando degeneran las células del fotorreceptor; sin embargo, los ratones de K42E no mostraron ningún cambio en la localización del opsin.

Qué los investigadores encontraron era el gliosis extenso en las retinas de los ratones del mutante, que fue extendido en una configuración radial en las capas retinianas internas a la capa plexiforme exterior de la retina. Había también gliosis intenso en el interfaz del vitreoretinal.

Gliosis es un cambio en células glial del sistema nervioso central, a menudo en respuesta a daño. ¿En la retina, afecta a M glial? las células del ller, y ese gliosis reactivo pueden tener efectos dañinos sobre la visión.

“Estos resultados indican la activación gliotic masiva,” Pittler dijo, “que es notable considerando la falta de degeneración retiniana pública o la baja de neuronas retinianas.”

El estudio, “falta de degeneración retiniana pública en un K42E Dhdds pistoneo-en el modelo del ratón de RP59,” se publica en células. Los co-autores con Pittler son Sriganesh Ramachandra Rao y Steven J. Fliesler, SUNY-Búfalo; y Pravallika Kotla y el AMI N. Nguyen, departamento de UAB de la optometría y de la ciencia de Vision.

El apoyo vino de los institutos nacionales de las concesiones EY029341 y P30 003039 de la salud; un combate para la beca del estudiante del verano de la mira, una beca de investigación del Carrera-Motor de arranque del asiento del aro de Templar de los caballeros, el centro de investigación de la ciencia de UAB Vision y el sistema sanitario occidental de Nueva York de los asuntos de los veteranos.

Pittler y los colegas también han publicado dos papeles del compañero que antena adicional el papel de DHDDS en el RP.

El primer estudio, “ablación selectiva del synthase del difosfato del dehydrodolichol en epitelio retiniano murine del pigmento causa atrofia de RPE y la degeneración retiniana,” se publica en células.

Mostró que retiniano pigmente la supresión epitelio-específica del gen para DHDDS en ratones indujo déficits estructurales y funcionales en el epitelio retiniano del pigmento y los fotorreceptores.

Esto sugiere que la patología retiniana del epitelio del pigmento pueda ser un contribuidor importante a la degeneración retiniana observada en seres humanos con las mutaciones RP59.

Los investigadores en UAB y el SUNY-Búfalo hicieron el estudio.

El segundo estudio, “degeneración retiniana causada por la ablación varilla-específica de Dhdds ocurre sin la inhibición concomitante del N-glycosylation de la proteína,” se publica en IScience. Examinó la ablación fotorreceptor-específica de la varilla del gen para DHDDS.

Los investigadores encontraron que las retinas del ratón tenían disfunción retiniana suave en cuatro semanas después del nacimiento, siguieron por la degeneración rápida del fotorreceptor y la baja casi completa de varillas y de conos por seis semanas después del nacimiento.

Roces y los conos son los fotorreceptores de la retina. Las proteínas retinianas, incluyendo opsin, todavía mostraron el N-glycosylation, que desafía otra vez la vista mecánica convencional de RP59 como desorden congénito del glycosylation.

Los investigadores en UAB, el SUNY-Búfalo y la academia de ciencias polaca hicieron el estudio.

Source:
Journal reference:

Rao, S. R., et al. (2020) Lack of Overt Retinal Degeneration in a K42E Dhdds Knock-In Mouse Model of RP59. Cells. doi.org/10.3390/cells9040896.