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O estudo mostra como combinar duas drogas pode ser um tratamento eficaz para HLH

Os cientistas em hospitais do hospital da pesquisa das crianças do St. Jude, de crianças de UCSF Benioff e em faculdade de Baylor da medicina estão investigando como ao lymphohistiocytosis hemophagocytic do melhor deleite (HLH), uma desordem imune rara. Seu trabalho, aparecendo como uma publicação em linha avançada hoje no sangue, detalhes como combinar duas drogas pode ser um bom tratamento para HLH.

Por os últimos 20 anos, o tratamento para HLH permaneceu uma combinação do dexamethasone e do etoposide das drogas. Mas nós sabemos que muitos pacientes não respondem para ter uma recaída a este regime ou a mais tarde, assim que nós escavamos na biologia para vir acima com uma estratégia diferente do tratamento.”

Kim Nichols, M.D., autor co-superior da oncologia do St. Jude

Em HLH, o sistema imunitário torna-se sobre-ativado e as pilhas imunes produzem os cytokines, que são produtos químicos liberados na circulação sanguínea para tentar recrutar e activar pilhas imunes adicionais. Os pacientes com HLH podem experimentar uma síndrome da tempestade do cytokine onde tão muitos cytokines comecem a circulação essa eles alimentem em cima dse para conduzir mais a activação imune.

Há diversos cytokines elevados em pacientes de HLH. Alguns destes cytokines ligam aos receptors na superfície da pilha. Quando isso acontece, aqueles receptors recrutam e activam as quinase de Janus (JAKs), que estão sinalizando moléculas.

Uma estratégia nova emerge

A pesquisa precedente por Nichols revelou que o ruxolitinib do inibidor JAK1/2 teve um efeito positivo em modelos do rato de HLH. Inibindo o caminho de JAK/STAT, o ruxolitinib interfere com uma comunicação do cytokine. Nichols e sua equipe quiseram compreender melhor o mecanismo atrás desta e investigá-lo se qualquer cytokine particular era mais importante de inibir.

“Nós quisemos saber se alguns dos cytokines que são elevados em HLH contribuem à resistência do dexamethasone, e em caso afirmativo, se obstruir a sinalização destes cytokines pôde inverter a resistência do tratamento,” disse co-primeira autor Katherine Verbist, Ph.D., da oncologia do St. Jude.

O trabalho dos pesquisadores nas linha celular e no rato modela determinado que de todos os cytokines elevados em HLH, interleukin-2 é criticamente importante a conduzir a resistência ao dexamethasone. Interleukin-2 é produzido por pilhas de T ativadas e promove sua sobrevivência. Os pesquisadores mostraram que obstruindo o efeito de interleukin-2, as pilhas de T podem re-ser sensibilizadas a e destruído pelo dexamethasone.

Os pesquisadores encontraram que a combinação de dexamethasone e de ruxolitinib era significativamente mais eficaz em conter os sinais de HLH nos modelos animais comparados ao tratamento com uma ou outra droga sozinha. O estudo fornece a evidência adicional ao apoio que testa a combinação com um ensaio clínico.

“Nós podíamos tomar lições instruídas de nossos estudos da leucemia pediatra, que é tratada igualmente frequentemente com o dexamethasone, e para aplicá-los a nosso estudo dos cytokines em HLH,” disse autor Michelle co-superior Hermiston, M.D., Ph.D., dos hospitais de crianças de UCSF Benioff. “Como na leucemia, nós podíamos mostrar que uma sinalização específica do cytokine com o caminho de JAK poderia promover a resistência ao tratamento.”