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El estudio muestra cómo combinar dos drogas puede ser un tratamiento efectivo para HLH

Los científicos en los hospitales del hospital de la investigación de los niños del St. Jude, de niños de UCSF Benioff y la universidad de Baylor del remedio están investigando cómo al lymphohistiocytosis hemophagocytic de la mejor invitación (HLH), un desorden inmune raro. Su trabajo, apareciendo como publicación en línea anticipada hoy en sangre, detalles cómo combinar dos drogas puede ser un buen tratamiento para HLH.

Por los 20 años pasados, el tratamiento para HLH ha seguido siendo una combinación del dexamethasone y del etoposide de las drogas. Pero sabemos que muchos pacientes no responden a este régimen o recaída posterior, así que cavamos en la biología para subir con una diversa estrategia del tratamiento.”

Kim Nichols, M.D., autor co-mayor de la oncología del St. Jude

En HLH, el sistema inmune sobre-se activa y las células inmunes producen los cytokines, que son substancias químicas liberadas en la circulación sanguínea para intentar reclutar y activar las células inmunes adicionales. Los pacientes con HLH pueden experimentar un síndrome de la tormenta del cytokine donde tan muchos cytokines comienzan la circulación esa ellos introducen sobre ellos mismos para impulsar más lejos la activación inmune.

Hay varios cytokines elevados en pacientes de HLH. Algunos de estos cytokines atan a los receptores en la superficie de la célula. Cuando suceso eso, esos receptores reclutan y activan las cinasas de Jano (JAKs), que están haciendo señales las moléculas.

Una nueva estrategia emerge

La investigación anterior de Nichols reveló que el ruxolitinib del inhibidor JAK1/2 tenía un efecto positivo en modelos del ratón de HLH. Inhibiendo el camino de JAK/STAT, el ruxolitinib interfiere con la comunicación del cytokine. Nichols y sus personas quisieron entender mejor el mecanismo detrás de esto e investigarlo si cualquier cytokine determinado era más importante inhibir.

“Quisimos saber si los cytokines uces de los que se elevan en HLH contribuyen a la resistencia del dexamethasone, y si es así si cegar la transmisión de señales de estos cytokines pudo invertir resistencia del tratamiento,” dijo a co-primera autor Katherine Verbist, Ph.D., de la oncología del St. Jude.

El trabajo de los investigadores en variedades de células y ratón modela resuelto que de todos los cytokines elevados en HLH, interleukin-2 es crítico importante para impulsar resistencia al dexamethasone. Interleukin-2 es producido por las células de T activadas y asciende su supervivencia. Los investigadores mostraron que cegando el efecto de interleukin-2, las células de T se pueden re-sensibilizar a y destruir por dexamethasone.

Los investigadores encontraron que la combinación del dexamethasone y del ruxolitinib era más efectiva en calmar los signos de HLH en los modelos animales comparados al tratamiento con cualquier droga sola. El estudio proporciona pruebas adicionales al apoyo que prueba la combinación con una juicio clínica.

“Podíamos tomar las lecciones doctas de nuestros estudios de la leucemia pediátrica, que también se trata a menudo con dexamethasone, y aplicarlos a nuestro estudio de cytokines en HLH,” dijo autor a Michelle co-mayor Hermiston, M.D., Ph.D., de los hospitales de niños de UCSF Benioff. “Como en leucemia, podíamos mostrar que una transmisión de señales específica del cytokine con el camino de JAK podría ascender resistencia al tratamiento.”