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Un'intera S-proteina trimeric di SARS-CoV-2 è necessaria per la risposta immunitaria protettiva

I ricercatori dall'istituto di ricerca dei bambini di Seattle e dall'università di Washington hanno descritto una alto-capacità di lavorazione e una tecnica della rapida per quantificare i livelli di circolazione di anticorpi funzionali contro il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, suggerenti che l'intera proteina virale della punta dovrebbe essere usata per caratterizzare la risposta immunitaria. Il loro documento è attualmente disponibile sul " server " della pubblicazione preliminare del medRxiv*.

L'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2), espresso dalle celle in molti organi umani e tessuti, già è stato stabilito come il ricevitore funzionale per SARS-CoV-2 - il virus ospite responsabile della pandemia globale devastante in corso della malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus.

La glicoproteina della punta SARS-CoV-2 (abbreviata spesso come S-proteina) è una struttura virale trimeric chiave con nessuno o uno di tre domini dell'ricevitore-associazione (RBDs) in “„ sullo stato, capace dell'associazione al suo obiettivo per infettare le celle.

Praticamente tutti i pazienti che recuperano COVID-19 da prodotti anticorpi di IgG e di IgM contro la S-proteina; quindi, tantissimi test sierologici sono stati sviluppati e commercializzato stati per valutare la risposta immunitaria. Ciò nonostante, è ancora poco chiara quanto efficace gli anticorpi individuati realmente sono a neutralizzare il virus.

Comunque, l'immunità antivirale adeguata a SARS-CoV-2 definitivamente sarà necessaria ritornare a normalità dalla pandemia corrente. Purtroppo, ancora non sappiamo se l'infezione o la vaccinazione piombo ad immunità vigorosa e duratura adeguata.

Inoltre, abbiamo bisogno urgentemente di alti test sierologici di capacità di lavorazione che possono essere usati per stabilire la presenza ed il valore funzionale di anticorpi anti-SARS-COV2 per catturare il repertorio completo di inibizione di infettività virale.

Microscopio elettronico a scansione novello di Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized di una cella (porpora) infettata con le particelle del virus SARS-COV-2 (giallo), isolate da un campione paziente. L
Microscopio elettronico a scansione novello di Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized di una cella (porpora) infettata con le particelle del virus SARS-COV-2 (giallo), isolate da un campione paziente. Immagine catturata alla funzione di ricerca integrata NIAID (IRF) in Detrick forte, Maryland. Credito: NIAID

Di conseguenza, i ricercatori dall'istituto di ricerca dei bambini di Seattle e l'università di Washington a Seattle, Stati Uniti, hanno descritto un'analisi novella e senza cellula per quantificare la capacità dei campioni umani del plasma di impedire l'associazione di ACE2 alla S-proteina trimeric recombinante.

Microsfere e citometria a flusso

In breve, il loro approccio metodologico è stato caratterizzato dall'utilizzazione alle delle analisi basate a microsfera di citometria a flusso che hanno quantificato con successo gli anticorpi di IgG della anti-punta in plasma umano come pure della capacità inibire l'associazione della proteina della punta a ACE2.

Basicamente, i ricercatori hanno ottimizzato le analisi di cytometry di immunoprecipitazione-flusso per individuare l'aspetto degli anticorpi della punta anti-SARS-CoV-2 in sieri umani in covalenza coppia qualsiasi una costruzione del trimero della punta o il frammento recombinante di RBD al lattice carboxy-modificato del polistirolo o alle microsfere di Luminex MagPlex.

Gli esemplari del plasma per questo studio sono stati ottenuti dai partecipanti con le secrezioni rinofaringee PCR-positive a COVID-19 i più di quattordici giorni dopo l'inizio di sintomo. I comandi negativi consistiti di hanno contato i campioni che sono stati raccolti dalle persone in buona salute prima del gennaio 2020.

Rilevazione di anti-SARS-CoV-2 IgG facendo uso di RBD e delle costruzioni del trimero. (A) Rappresentazione grafica dei metodi. (B, C) livelli di IgG in plasma da 24 COVID+ e 30 oggetti pre-COVID-19 è stata misurata facendo uso del trimero-coniugato di (B) o RBD-coniugato (C) microsfere. Le linee tratteggiate indicano il taglio per la designazione positiva del campione, calcolato come (valore massimo di controllo + 5 deviazioni standard, a MFI = 12.432 per il trimero, 27119 per RBD. E) L
Rilevazione di anti-SARS-CoV-2 IgG facendo uso di RBD e delle costruzioni del trimero. (A) Rappresentazione grafica dei metodi. (B, C) livelli di IgG in plasma da 24 COVID+ e 30 oggetti pre-COVID-19 è stata misurata facendo uso del trimero-coniugato di (B) o RBD-coniugato (C) microsfere. Le linee tratteggiate indicano il taglio per la designazione positiva del campione, calcolato come (valore massimo di controllo + 5 deviazioni standard, a MFI = 12.432 per il trimero, 27119 per RBD. E) L'intensità fluorescente mediana di IgG ha misurato sul trimero e le analisi di RBD sono state correlate significativamente. Le linee tratteggiate indicano i tagli per la designazione positiva e la linea continua mostra una regressione lineare con gli intervalli di confidenza di 95% indicati con le linee punteggiate, r2 = 0,64, pendio è significativamente diversa da zero (F1,46=82.4, p<0.0001).

immunoglobuline Trimero-reattive come componenti di protezione SARS-CoV-2

Questo studio porta la prima descrizione di una correlazione fra la severità di malattia ed il livello di anticorpi in un gruppo della comunità. I risultati suggeriscono che quella malattia sistematica o una risposta infiammatoria possa piombo all'più alto titolo dell'anticorpo, sebbene sia la presenza di titoli dell'anticorpo che di febbre possa riflettere le differenze intrinseche ospite.

Più specificamente, fra i 24 oggetti di studio con COVID-19, la presenza di febbre è stata collegata ai livelli elevati degli anticorpi di IgG del anti-trimero come pure all'inibizione successiva di associazione al ricevitore umano ACE2.

D'importanza, una diminuzione in immunoglobuline trimero-reattive da plasma ha diminuito la capacità inibitoria di ACE2-trimer molto più appena lo svuotamento delle immunoglobuline RBD-reattive - suggerendo che gli anticorpi inibitori agissero legando tanto dentro come fuori del RBD.

“Mentre abbiamo identificato l'inibizione robusta trimer-ACE2 in plasma post-convalescente IgG-positivo, solo l'inibizione debole di associazione RDB-ACE2 era rilevabile e soltanto nella minoranza dei campioni„, gli autori di studio ulteriori spiegano i loro risultati delineati in documento del medRxiv.

Ulteriormente, nessuna correlazione è stata osservata fra i livelli anti--RBD e l'inibizione di associazione di ACE2-RBD, suggerente che le persone sicure possono montare una risposta dell'anticorpo al RBD che non può inibire l'associazione della costruzione di RBD al ACE2 recombinante e diretto a perla.

Verso la valutazione clinica sistematica di immunità funzionale

“I nostri dati, dimostranti la neutralizzazione in vitro dell'associazione di ACE2-trimer in 92% dei pazienti recuperati, aggiungono alla letteratura crescente che suggerisce collettivamente quell'infezione con i risultati SARS-CoV-2 nell'immunità robusta, almeno a breve termine„, spiegano gli autori di studio.

Indipendentemente dal meccanismo di fondo, questo studio indica che (almeno per gli scopi pratici) la costruzione del trimero dà una lettura quantitativa affidabile di immunità. Al contrario, la costruzione di RBD è meno utile in questo senso.

“L'analisi di inibizione del trimero presentata qui potrebbe essere largamente utile nelle impostazioni della valutazione clinica sistematica di immunità funzionale in pazienti recuperati, selezionante il plasma post-convalescente più potente per l'uso come terapia e valutando la funzionalità degli anticorpi prodotti corrente in risposta ai vaccini sperimentali in sviluppo,„ concluda gli autori di studio.

Gli studi futuri dovrebbero usare le costruzioni stile trimero per i test sierologici, ma egualmente indirizzano altri antigeni potenziali o meccanismi immuni ausiliarii che potrebbero impedire l'entrata virale nella cella, mentre i più vecchi o oggetti più severamente malati dovrebbero essere inclusi nella caso-miscela.

Avviso *Important

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

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Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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