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Uma S-proteína trimeric inteira de SARS-CoV-2 é necessária para a resposta imune protectora

Os pesquisadores do instituto de investigação e da universidade das crianças de Seattle de Washington descreveram uma alto-produção e uma técnica rápida para determinar os níveis de circulação de anticorpos funcionais contra o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), sugerindo que a proteína viral inteira do ponto fosse usada para caracterizar a resposta imune. Seu papel está actualmente disponível no server da pré-impressão do medRxiv*.

Angiotensin-convertendo a enzima 2 (ACE2), expressada por pilhas em muitos órgãos humanos e tecidos, tem sido estabelecido já como o receptor funcional para SARS-CoV-2 - o vírus do anfitrião responsável para a pandemia global devastador em curso da doença 2019 do coronavirus (COVID-19).

A glicoproteína do ponto SARS-CoV-2 (abreviada frequentemente como a S-proteína) é uma estrutura viral trimeric giratória com nenhuns ou um de três domínios receptor-obrigatórios (RBDs) no “acima” do estado, capaz da ligação a seu alvo a fim contaminar as pilhas.

Praticamente todos os pacientes que recuperam COVID-19 do produto anticorpos de IgM e de IgG contra a S-proteína; daqui, um grande número testes serologic foram desenvolvidos e introduzidos no mercado a fim avaliar a resposta imune. Todavia, é ainda obscura como eficaz os anticorpos detectados estão realmente em neutralizar o vírus.

Em todo caso, a imunidade antivirosa adequada a SARS-CoV-2 será definida necessário retornar à normalidade da pandemia actual. Infelizmente, nós ainda não sabemos se a infecção ou a vacinação conduzirão à imunidade vigorosa e duradouro adequada.

Igualmente, nós precisamos urgente os testes serological da produção alta que podem ser usados para estabelecer a presença e o valor funcional dos anticorpos anti-SARS-COV2 para capturar o repertório completo da inibição de infectividade viral.

Micrografia de elétron nova da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de uma pilha (roxa) contaminada com as partículas do vírus SARS-COV-2 (amarelo), isoladas de uma amostra paciente. A imagem capturada no NIAID integrou a instalação de investigação no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID
Micrografia de elétron nova da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de uma pilha (roxa) contaminada com as partículas do vírus SARS-COV-2 (amarelo), isoladas de uma amostra paciente. Imagem capturada na instalação de investigação integrada NIAID (IRF) no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID

Conseqüentemente, os pesquisadores do instituto de investigação das crianças de Seattle e a universidade de Washington em Seattle, E.U., descreveram um ensaio novo, sem célula para determinar a capacidade de amostras humanas do plasma para impedir o emperramento de ACE2 à S-proteína trimeric de recombinação.

Microsfera e cytometry de fluxo

Em resumo, sua abordagem metodológica foi caracterizada pela utilização dos ensaios microsfera-baseados do cytometry de fluxo que determinaram com sucesso anticorpos de IgG do anti-ponto no plasma humano, assim como da capacidade inibir o emperramento da proteína do ponto a ACE2.

Basicamente, os pesquisadores aperfeiçoaram ensaios do cytometry do imunoprecipitação-fluxo para detectar a aparência de anticorpos do ponto anti-SARS-CoV-2 em soros humanos covalently acoplando um ou outro uma construção do trimer do ponto ou o fragmento de recombinação de RBD ao látex carboxy-alterado do poliestireno ou às microsfera de Luminex MagPlex.

Os espécimes do plasma para este estudo foram obtidos dos participantes com secreções nasopharyngeal PCR-positivas a COVID-19 mais de quatorze dias após o início do sintoma. Os controles negativos consistidos depositaram as amostras que foram recolhidas dos indivíduos saudáveis antes do janeiro de 2020.

Detecção de anti-SARS-CoV-2 IgG usando RBD e construções do trimer. (a) Representação gráfica dos métodos. (B, C) níveis de IgG no plasma de 24 COVID+ e 30 assuntos pre-COVID-19 foi medido usando (b) trimer-conjugado ou RBD-conjugou (c) microsfera. As linhas tracejadas indicam a interrupção para a designação positiva da amostra, calculada como (valor máximo do controle + 5 desvios padrão, em MFI = 12.432 para o trimer, 27119 para RBD. E) A intensidade fluorescente mediana de IgG mediu no trimer e os ensaios de RBD foram correlacionados significativamente. As linhas tracejadas indicam interrupções para a designação positiva, e a linha contínua mostra uma regressão linear com os intervalos de confiança de 95% indicados com as linhas pontilhadas, r2 = 0,64, inclinação é significativamente diferente de zero (F1,46=82.4, p<0.0001).
Detecção de anti-SARS-CoV-2 IgG usando RBD e construções do trimer. (a) Representação gráfica dos métodos. (B, C) níveis de IgG no plasma de 24 COVID+ e 30 assuntos pre-COVID-19 foi medido usando (b) trimer-conjugado ou RBD-conjugou (c) microsfera. As linhas tracejadas indicam a interrupção para a designação positiva da amostra, calculada como (valor máximo do controle + 5 desvios padrão, em MFI = 12.432 para o trimer, 27119 para RBD. E) A intensidade fluorescente mediana de IgG mediu no trimer e os ensaios de RBD foram correlacionados significativamente. As linhas tracejadas indicam interrupções para a designação positiva, e a linha contínua mostra uma regressão linear com os intervalos de confiança de 95% indicados com as linhas pontilhadas, r2 = 0,64, inclinação é significativamente diferente de zero (F1,46=82.4, p<0.0001).

imunoglobulina Trimer-reactivas como correlações da protecção SARS-CoV-2

Este estudo traz a primeira descrição de uma correlação entre a severidade da doença e o nível de anticorpos em uma coorte da comunidade. Os resultados sugerem que essa doença sistemática ou uma resposta inflamatório possa conduzir a um titer mais alto do anticorpo, embora a presença de titers da febre e do anticorpo possa reflectir diferenças intrínsecas do anfitrião.

Mais especificamente, entre os 24 assuntos do estudo com COVID-19, a presença de febre foi ligada a uns níveis mais altos de anticorpos de IgG do anti-trimer, assim como à inibição subseqüente de ligação ao receptor ACE2 humano.

Importante, uma diminuição em imunoglobulina trimer-reactivas do plasma reduziu a capacidade inibitório de ACE2-trimer muito mais do que apenas a prostração de imunoglobulina RBD-reactivas - sugerindo que os anticorpos inibitórios actuassem ligando tanto dentro como fora do RBD.

“Quando nós identificamos a inibição trimer-ACE2 robusta no plasma cargo-convalescente IgG-positivo, simplesmente a inibição fraca do emperramento RDB-ACE2 era detectável, e somente na minoria das amostras”, os autores do estudo mais adicionais explicam seus resultados traçados no papel do medRxiv.

Adicionalmente, nenhuma correlação foi observada entre anti-RBD níveis e a inibição de emperramento de ACE2-RBD, sugerindo que determinados indivíduos podem montar uma resposta ao RBD que é incapaz de inibir o emperramento da construção de RBD ao de recombinação, grânulo-limite ACE2 do anticorpo.

Para a avaliação clínica rotineira da imunidade funcional

“Nossos dados, demonstrando in vitro a neutralização de ACE2-trimer que liga em 92% de pacientes recuperados, adicionam à literatura crescente que sugere colectivamente essa infecção com resultados SARS-CoV-2 na imunidade robusta, pelo menos no curto prazo”, explicam autores do estudo.

Apesar do mecanismo subjacente, este estudo mostra que (pelo menos para finalidades práticas) a construção do trimer dá um readout quantitativo seguro da imunidade. Ao contrário, a construção de RBD é menos útil no que respeita.

“O ensaio da inibição do trimer apresentado aqui poderia ser amplamente útil nos ajustes da avaliação clínica rotineira da imunidade funcional em pacientes recuperados, selecionando o plasma cargo-convalescente o mais poderoso para o uso como a terapia, e avaliando a funcionalidade dos anticorpos produzidos em resposta às vacinas experimentais actualmente em desenvolvimento,” conclua autores do estudo.

Os estudos futuros devem usar construções do trimer-estilo para testes serological, mas igualmente endereçam outros antígenos potenciais ou mecanismos imunes auxiliares que puderam impedir a entrada viral na pilha, quando uns assuntos mais velhos ou mais severamente doentes deverem ser incluídos na caso-mistura.

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

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Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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