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Effetto dei geni umani su severità e infettività di SARS-CoV-2

La pandemia in corso COVID-19 ha causato bene oltre 7,84 milione casi e 431.000 morti, mondiali, in meno di sei mesi. La malattia è causata da un coronavirus novello ora nominato il SARS-CoV-2 (coronavirus di sindrome respiratorio acuto severo 2), che provoca l'infezione principalmente asintomatica o delicata. Tuttavia, in circa 20% dei pazienti, il virus può causare la malattia severa o persino critica, compreso polmonite, arresto respiratorio e la morte.

Purtroppo, c'è nè un efficace vaccino nè tutte le droghe terapeutiche è stato scoperto finora. Quindi, gli scienziati ancora stanno cercando le bugne all'efficaci trattamento e prevenzione di questa infezione.

Molti agenti infettante causano la malattia asintomatica in un'alta percentuale delle persone e perfino in gente infettata, c'è la variabilità significativa nei sintomi. Ciò è vero per COVID-19 pure. La ricerca dei preannunciatori della malattia severa sta accendendo ed alcuni studi indicano che i mediatori infiammatori sono più alti ed i conteggi dei linfociti più bassi in quelli con la malattia severa.

La domanda è, che cosa determina la risposta di ospite al virus d'infezione? Alcuni ricercatori hanno riferito a quel gioco di fattori genetici un ruolo significativo in questo trattamento, giudicante dalla risposta ospite ad altri virus come il HIV, HBV, HCV, SAR-CoV ed il virus dell'influenza. I geni di HLA, geni distimolazione (ISG) ed altri geni che pregiudicano la replicazione virale tutta la manifestazione che i precedenti genetici determinano parzialmente, almeno, come l'organismo manifesta l'infezione.

Fattori genetici che predicono COVID-19 severo

Uno studio gemellato BRITANNICO indica che le caratteristiche di ereditarietà per i sintomi auto-riferiti e l'inizio preveduto della malattia comprendono 30% - 50% la variabilità nella manifestazione di e nella predisposizione alla malattia. Uno studio internazionale della larga scala recente ha indicato che il gruppo sanguigno O è stato collegato ad un più a basso rischio di COVID-19 ed al gruppo sanguigno A ad un elevato rischio.

Altri ricercatori hanno studiato le mutazioni in geni importanti come ACE2 e TMPRSS2 e gli studi genoma di ampiezza di associazione (GWAS) indicano alcuni altri geni. Nel frattempo, i genoma SARS-CoV-2 stanno ordinandi e le sequenze hanno diviso universalmente attraverso i database internazionali.

Lo studio

Ora, un nuovo documento ha pubblicato sui rapporti del medRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare i risultati di un'analisi dell'associazione fra le varianti genetiche nei pazienti e la progressione clinica della malattia. Lo studio ha incluso 332 pazienti ospedalizzati con COVID-19 in un unico centro, con il laboratorio ampiamente variante e le funzionalità cliniche. C'erano 25, 12 e 17 pazienti con la malattia asintomatica, delicata e critica. Il più grande numero ha avuto sintomi moderati (225), seguiti dalla malattia severa in 63 pazienti.

La malattia asintomatica, delicata e moderata si riferisce alla presenza di nessun o di polmonite delicata. La malattia severa e critica si riferisce alla funzione polmonare ed all'ossigenazione alterate di sangue, con disfunzione dell'multi-organo, scossa settica e failure.in respiratorio il gruppo posteriore.

I fattori di rischio per la malattia severa e critica comprendono la vecchiaia, la durata più lunga della malattia, il sesso maschile e gli stati di fondo di malattia.

I ricercatori hanno effettuato il intero-genoma profondo che ordina, che permette gli effetti di anche raro e la perdita di varianti di funzione essere stimato. Il trattamento ha tenuto conto la rilevazione oltre di 22 milione varianti, sia comuni che rare.

Facendo uso di queste varianti, i ricercatori poi le hanno riferite al host che i fattori facendo uso di GWAS con gli entrambi scelgono le varianti ed i geni. Egualmente hanno esaminato la differenza nella frequenza degli alleli che quello piombo al troncamento delle proteine e gli alleli di HLA, nei gruppi pazienti. Egualmente hanno chiamato altro pubblicamente - genoma disponibili e selezionati per aiutare la loro ricerca dei geni potenziali che pregiudicano la predisposizione genetica a questa infezione.

Il LD, la frequenza allelica e gli effetti pleiotropici del TMEM189-UBE2V1 segnalano indicativo associato con la severità del paziente COVID-19. A) Il tracciato di Locuszoom mostra il P-valore dello SNPs che si concentra il cavo SNP rs6020298 e la tariffa di ricombinazione. Il colore dei punti indica lo squilibrio r2 del legame metrico. B) Frequenza allelica di s6020298 fra le 1000 popolazioni dei genoma. La frequenza allelica dell
Il LD, la frequenza allelica e gli effetti pleiotropici del TMEM189-UBE2V1 segnalano indicativo associato con la severità del paziente COVID-19. A) Il tracciato di Locuszoom mostra il P-valore dello SNPs che si concentra il cavo SNP rs6020298 e la tariffa di ricombinazione. Il colore dei punti indica lo squilibrio r2 del legame metrico. B) Frequenza allelica di s6020298 fra le 1000 popolazioni dei genoma. La frequenza allelica dell'allele di alternativa e di riferimento è visualizzata dalla geografia del browser genetico di varianti sviluppato dall'università di Chicago. C) P-valore di singola prova genoma di ampiezza variabile di associazione per le sessantaquattro valutazioni del laboratorio al cavo SNP rs6020298.

Nessun gene predice la manifestazione di malattia

L'individuazione più importante da questo studio è che i cambiamenti in un singolo gene non predicono la severità clinica di COVID-19. I ricercatori hanno trovato quasi 4.900 mutazioni prevedute per causare la perdita di funzione, per una media di 200 tali per paziente. I pazienti severamente malati hanno avuti tipicamente un numero più significativo di perdita di inserzioni di funzione confrontate al gruppo leggermente malato.

Quando hanno restretto la loro ricerca alle mutazioni che comprendono la perdita di funzione o le varianti di senso sbagliato per ACE2 il ricevitore, il gene della mano di fondo della proteina TMPRSS2 ed altri geni che sono preveduti per svolgere un ruolo nell'interazione del host e del virus, nessun'associazione significativa è stata trovata. Una mutazione di senso sbagliato in TMPRSS2 è realmente meno comune in pazienti criticamente malati che in altri. Ciò può essere perché la sostituzione di valina da metionina causa l'instabilità del TMPRSS2 e riduce l'associazione virale a ACE2.

ACE2 funge da entrata cellulare - un ricevitore - per il virus che causa COVID-19. Credito di immagine: Kateryna Kon/Shutterstock
ACE2 funge da entrata cellulare - un ricevitore - per il virus che causa COVID-19. Credito di immagine: Kateryna Kon/Shutterstock

Lo studio dei geni di HLA connessi con la malattia severa ha mostrato quello un'più alta prevalenza dell'aplotipo HLA-A*11: 01, 341 B*51: 01 e C*14: 02. Ciò comprende tre alleli di HLA con forte equilibrio del legame e che sono stati collegati determinato significativamente alla malattia severa confrontata alle manifestazioni delicate.

Un luogo del gene relativo alle citochine nella via IL-1 contiene un allele di rischio che è più comune nei pazienti severamente malati e può interessare potenzialmente la manifestazione clinica di COVID-19.

Limitazioni ed implicazioni

Lo studio è limitato dalla mancanza di potenza identificare le varianti genetiche genoma di ampiezza significative di cui abbia frequenza allelica secondaria più di 0,2, a causa del di piccola dimensione del campione. La percentuale bassa dei pazienti asintomatici è un altro fattore che richiede molto più lavoro di trovare i fattori ospite più prevalenti in persone che hanno resistito con successo a COVID-19 sintomatico.

I ricercatori riassumono: “I nostri risultati evidenziano parecchi fattori genetici in questione nelle risposte immunitarie. I dati statistici sommari incoraggieranno gli sforzi di collaborazione internazionali per capire l'interazione dell'host-agente patogeno e per contenere lo scoppio COVID-19.„

Avviso *Important

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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